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Veterinary Focus

Número da edição 33.1 Sistema Gastrointestinal

Transplante de microbiota fecal para distúrbios gastrointestinais

Publicado 22/11/2023

Escrito por

Disponível em Français , Deutsch , Italiano , Español , English e 한국어

O transplante de microbiota fecal está começando a ser visto como uma opção viável para tratar diversos problemas gastrointestinais agudos e crônicos em cães, como explica Linda Toresson.

Transplante de microbiota fecal administrado a um cão em estação

Pontos-chave

O transplante de microbiota fecal pode ser utilizado para melhorar o microbioma intestinal de cada animal, sendo indicado para vários distúrbios gastrointestinais.


O transplante de microbiota fecal é eficaz como terapia adjuvante em filhotes caninos com infecção por parvovírus e parece ser bem-sucedido no tratamento de alguns cães com enteropatias crônicas irresponsivas a outras terapias.


Atualmente, há muito pouca experiência em relação ao uso do transplante de microbiota fecal em gatos.


Embora não haja protocolos baseados em evidências para o transplante de microbiota fecal em medicina veterinária, as diretrizes estão sendo preparadas por um grupo internacional.


Introdução

O transplante de microbiota fecal é uma técnica que envolve a transferência do microbioma intestinal de um doador saudável para um receptor enfermo, a fim de restabelecer o microbioma deste último e diminuir a gravidade da doença. Apesar de ter sido mencionada em um livro chinês de emergências médicas em 320 d.C., essa técnica raramente foi usada na medicina tradicional até o início deste século, quando o conhecimento do microbioma intestinal e da disbiose passou por uma considerável expansão. Em seres humanos, as condições gastrointestinais (GI) são, sem dúvida, o motivo mais comum para a realização do transplante de microbiota fecal, embora vários estudos tenham sido realizados com o uso da técnica para outras indicações, incluindo distúrbios hepáticos, síndrome metabólica, tratamento de microrganismos resistentes a antibióticos, transtornos psiquiátricos e obesidade 1,2. Em animais, o transplante de microbiota fecal provou ter um efeito benéfico em filhotes caninos com enterite por parvovírus 3 e também parece ser promissor para cães com diarreia crônica 4,5, mas até o momento há apenas o relato de um único caso felino disponível 6. Atualmente, não há diretrizes baseadas em evidências ou qualquer consenso sobre a triagem de doadores, a dosagem do transplante de microbiota fecal ou o melhor protocolo a ser adotado para animais; entretanto, um grupo recém-formado de especialistas internacionais, o Companion Animal Fecal Bank Consortium, está trabalhando em tais diretrizes, com resultados preliminares previstos para este ano. Apesar da falta de consenso, o transplante de microbiota fecal é considerado um tratamento bastante seguro para cães com distúrbios gastrointestinais agudos ou crônicos e tem o potencial de diminuir a gravidade da doença em muitos casos. Este artigo irá revisar vários relatos sobre o uso de transplante de microbiota fecal em cães com distúrbios gastrointestinais, apresentar uma descrição do procedimento e abordar alguns casos clínicos.

Transplante de microbiota fecal para distúrbios gastrointestinais

Conforme observado anteriormente, o efeito benéfico do transplante de microbiota fecal foi demonstrado em vários estudos. Em um estudo controlado randomizado, analisou-se o quadro de enterite por parvovírus em filhotes caninos 3, em que 66 animais acometidos por esse vírus em dois hospitais veterinários foram tratados com “medidas-padrão” apenas ou com tratamentos-padrão plus (+) transplante de microbiota fecal. O transplante de microbiota fecal reduziu significativamente os períodos de hospitalização e o tempo de recuperação (tempo médio de 3 dias versus 6 dias no grupo-controle), e a sobrevida foi maior nos cães tratados com transplante de microbiota fecal (26/33, 79%), em comparação com o outro grupo (21/33, 64%), mas a diferença não foi significativa do ponto de vista estatístico. Em outro estudo de 18 cães com diarreia aguda, um único transplante de microbiota fecal no momento da apresentação desses animais promoveu uma melhora dos escores fecais no mesmo grau que aquele obtido através do tratamento com metronidazol, conforme avaliado no dia 7; no dia 28, os cães tratados com transplante de microbiota fecal apresentaram uma consistência significativamente melhor das fezes, em comparação ao grupo tratado com metronidazol 7. Além disso, o transplante de microbiota fecal ajudou a restaurar o microbioma intestinal do primeiro grupo para níveis saudáveis no dia 28, enquanto os cães tratados com metronidazol ainda apresentavam disbiose significativa neste momento, quando comparados àqueles submetidos ao transplante e a cães saudáveis. Contudo, em um pequeno estudo-piloto controlado por placebo de 8 cães com diarreia hemorrágica aguda, nenhum benefício clínico foi observado em cães submetidos a transplante de microbiota fecal, em comparação com controles tratados com placebo 8.

Com relação a cães com diarreia crônica e/ou enteropatia crônica, foram publicados um único relato de caso e uma única série de casos de tratamento bem-sucedido com transplante de microbiota fecal, bem como dois resumos científicos 4,5,9,10. Na série de casos, foram incluídos 9 cães com doença intestinal inflamatória refratária, irresponsivos a ensaios alimentares, antibióticos, corticosteroides ou ciclosporina 4. Uma diminuição significativa no índice de atividade da doença intestinal inflamatória canina 11 (Quadro 1) pós-transplante de microbiota fecal foi observada em todos os cães, bem como um aumento expressivo de Fusobacterium spp. fecal. Sete de 9 cães tinham concentrações fecais mais baixas de Fusobacterium, em comparação com os cães doadores antes do transplante de microbiota fecal. O Fusobacterium é um dos principais produtores de ácidos graxos de cadeia curta e um componente importante de um microbioma intestinal canino saudável, enquanto a presença de disbiose e os níveis reduzidos de microrganismos intestinais produtores desses ácidos graxos são muito comuns em enteropatias caninas crônicas (Quadro 2) 12. A disbiose também estava presente em um estudo de 16 cães com diarreia crônica; esses cães foram submetidos a único transplante de microbiota fecal e, 1 semana após o tratamento, houve uma melhora significativa no índice de disbiose fecal* 10. O estudo retrospectivo de base dos outros resumos 5,9 é abordado com mais detalhes na próxima seção.

Quadro 1. O sistema de pontuação do índice de atividade da doença intestinal inflamatória canina. Seis parâmetros são pontuados, cada um com uma escala de 0-3, em que 0 = normal, 1 = alterações leves (brandas), 2 = alterações moderadas e 3 = alterações graves. As pontuações são somadas para fornecer o índice da atividade da doença intestinal inflamatória canina.

  • Atitude/atividade
  • Apetite
  • Vômitos
  • Consistência das fezes
  • Frequência das fezes
  • Perda de peso
     
O escore global indica o grau de doença intestinal inflamatória presente:
0-3 4-5 6-8 9 or above
Doença insignificante do ponto de vista clínico Doença intestinal inflamatória leve Doença intestinal inflamatória moderada Doença intestinal inflamatória grave

Quadro 2. O que são os ácidos graxos de cadeia curta?

As bactérias Faecalibacterium, Fusobacterium, Blautia e Turicibacter são importantes produtoras de ácidos graxos de cadeia curta. Esses ácidos graxos podem ter propriedades anti-inflamatórias no intestino, fornecer energia aos colonócitos, aumentar a função da barreira epitelial e reforçar as junções estreitas, além de contribuir para a motilidade intestinal normal. Os níveis de microrganismos intestinais produtores de ácidos graxos de cadeia curta, bem como de Clostridium hiranonis (que converte ácidos biliares primários em ácidos biliares secundários no intestino), encontram-se frequentemente diminuídos em cães com enteropatias crônicas 12.

 

Informações muito limitadas estão disponíveis sobre o uso do transplante de microbiota fecal em gatos (Figura 1); atualmente, há apenas um único relato de caso de um gato com colite ulcerativa não responsiva que respondeu ao transplante de microbiota fecal 6.

gata castrada da raça Norueguês da Floresta de 5 anos e meio

Figura 1. Esta gata castrada da raça Norueguês da Floresta de 5 anos e meio de idade com enteropatia crônica parcialmente refratária mostrou uma melhora acentuada na qualidade das fezes após três transplantes de microbiota fecal administrados com intervalos de 10 a 14 dias entre os tratamentos.
© Linda Toresson

Transplante de microbiota fecal para enteropatias crônicas pouco responsivas

A eficácia do transplante de microbiota fecal em casos de enteropatia crônica foi demonstrada pelo estudo descrito a seguir. Esse estudo envolveu uma revisão retrospectiva de dados de uma coorte (grupo) de 36 cães (com idade de 0,6 a 13 anos, mediana de 6,3) com enteropatia crônica submetidos a transplante de microbiota fecal como terapia adjuvante no hospital onde a autora trabalha entre 2019 e 2021 5. Todos os cães tinham demonstrado uma resposta insatisfatória ou nula aos tratamentos-padrão baseados em evidências e, para a inclusão no estudo, foi necessário um período de acompanhamento de pelo menos 3 meses pós-transplante de microbiota fecal. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (i) aumento da dose de qualquer terapia de manutenção atual durante o período analisado (ii) presença de parasitas intestinais, ou (iii) início de novo tratamento imunossupressor ou dieta simultaneamente com o transplante de microbiota fecal. O transplante de microbiota fecal foi administrado através de um protocolo padronizado para todos os cães, utilizando dois cães doadores diferentes, ambos com um índice de disbiose* abaixo de 2 (normobiose) 12

Todos os 36 cães foram tratados para enteropatia crônica entre 1-110 meses (mediana de 21) na inclusão, e as principais queixas eram diarreia refratária (28/36), letargia (15/36) e vários efeitos colaterais de medicação (10/36). Trinta e quatro de 36 cães foram tratados com corticosteroides na inclusão, e vinte de 36 receberam agentes imunossupressores de segunda linha, incluindo micofenolato, clorambucila, ciclosporina ou azatioprina. Vinte e seis de 36 cães foram alimentados com uma dieta hidrolisada, oito de 36 com uma dieta de proteína única e 2 com uma dieta “intestinal” altamente digerível.

Trinta e quatro cães receberam entre 2 e 5 transplantes de microbiota fecal, mas a maioria desses (26 cães) recebeu 3 tratamentos. Os outros 2 cães, ambos não respondedores, receberam um transplante de microbiota fecal cada um. A melhora clínica com base no índice de atividade da doença intestinal inflamatória canina foi observada em 75% dos cães (27/36) após o tratamento, e as melhorias mais comuns foram o incremento do nível de atividade (20/36), a melhora dos escores fecais (19/36) e o ganho de peso e/ou o aumento do apetite (10/36). Este último grupo havia mostrado anteriormente uma falta de apetite e/ou um escore de condição corporal abaixo do normal. A dose de manutenção de corticosteroide pôde ser gradativamente reduzida em 6 dos cães para um nível mais baixo do que havia sido possível antes do transplante de microbiota fecal. Um cão que já havia desenvolvido crises frequentes de diarreia que só respondiam à tilosina não precisou de antibióticos por 21 meses após o terceiro transplante de microbiota fecal (caso n.2 descrito na próxima seção), enquanto outro cão que foi previamente tratado com metronidazol e agentes imunomoduladores pôde interromper o metronidazol após o transplante de microbiota fecal. 

O índice de atividade da doença intestinal inflamatória canina na inclusão era de 2-17 (mediana de 6) e isso diminuiu significativamente para 1-9 (mediana de 2) durante o primeiro mês após o último transplante de microbiota fecal. No momento da inclusão, havia amostras fecais disponíveis para análise do índice de disbiose* (intervalo de referência ≤ 0) de 23 cães. Os cães que não responderam ao transplante de microbiota fecal tiveram um resultado significativamente maior, em comparação com os bons respondedores na inclusão. Foi demonstrado que um alto índice de disbiose se correlaciona com a diminuição da diversidade microbiana, com menos táxons bacterianos presentes (em pessoas, a baixa diversidade microbiana antes do transplante de microbiota fecal é um fator prognóstico negativo para responder a esse transplante 13). Os efeitos colaterais foram leves e incomuns; seis de 36 cães (3 respondedores e 3 não respondedores) tiveram diarreia dentro de 48 horas após o transplante de microbiota fecal, e dois desses cães também apresentaram sinais clínicos de dor abdominal ou retal em até 24 horas pós-transplante. Todos os efeitos colaterais foram, no entanto, autolimitantes. 

Este estudo tem, entretanto, várias limitações. Além de se tratar de um estudo retrospectivo, o microbioma e o metaboloma não foram acompanhados ao longo do tempo, e não houve inclusão de grupo-controle. Apesar disso, os resultados sugerem que o transplante de microbiota fecal possa ser utilizado como terapia adjuvante em cães com enteropatia crônica pouco responsiva.

Linda Toresson

O transplante de microbiota fecal é considerado um tratamento bastante seguro para cães com distúrbios gastrointestinais agudos ou crônicos e tem o potencial de diminuir a gravidade da doença em muitos casos

Linda Toresson

Procedimento do transplante de microbiota fecal

Conforme mencionado anteriormente, até o momento não há consenso nem diretrizes baseadas em evidências sobre a triagem de doadores ou o melhor protocolo para o transplante de microbiota fecal 14. As recomendações a seguir são formuladas com base na experiência clínica pessoal da autora e em estudos recentes 5,7

Triagem de doadores

Um animal doador deve ser um indivíduo clinicamente saudável, com um escore de condição corporal normal e um escore no índice de atividade da doença intestinal inflamatória canina de 0-3 (isto é, sem sinais clínicos de doença gastrointestinal crônica) 11; basicamente, o objetivo é encontrar um doador com muitos microrganismos benéficos e nenhum patógeno fecal em potencial. Além disso, o animal não deve ser alimentado com uma dieta de alimentos crus, não deve estar recebendo nenhuma medicação de longo prazo e não deve ter tomado antibióticos por pelo menos 6 meses, de preferência por mais tempo. Para os doadores felinos, é preferível o uso de gatos indoor (ou seja, daqueles que vivem apenas em ambientes fechados) para evitar a exposição a parasitas de pequenos roedores, etc. Parasitas intestinais, inclusive Giardia intestinalis, devem ser excluídos de todos os doadores em potencial. Para garantir altos níveis de microrganismos benéficos, como bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta e Clostridium hiranonis, os doadores em potencial devem ser rastreados com o índice de disbiose canina ou felina12. Os doadores de fezes caninas no hospital onde a autora trabalha também estão livres de Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridioides difficile e Clostridium perfringens enterotoxigênicos, incluindo Clostridium perfringens toxina netF. Contudo, talvez não seja necessária uma triagem tão extensiva de doadores – é provavelmente mais importante excluir parasitas intestinais e garantir altos níveis de microrganismos benéficos, pois a composição e diversidade microbiana do doador do transplante fecal são vitais para o sucesso do tratamento de colite ulcerativa em humanos 13. Além disso, este estudo relatou que os receptores com uma boa resposta ao transplante de microbiota fecal tinham maior diversidade microbiana fecal antes e depois desse transplante, em comparação com os não respondedores, bem como uma elevação dos níveis fecais de ácidos graxos de cadeia curta e ácidos biliares secundários pós-transplante de microbiota fecal.

Dosagem e procedimento do transplante de microbiota fecal

A quantidade de fezes utilizadas para o transplante de microbiota fecal em cães pode variar de forma considerável 14. Atualmente, a autora utiliza 5 g de fezes do doador por kg de peso corporal do receptor para cães de até 30 kg e gatos; para cães receptores com mais de 30 kg, são usados 2-3 g de fezes por kg de peso corporal. Embora seja uma quantidade relativamente grande, ela foi associada a um desfecho satisfatório na maioria dos cães com enteropatia crônica 5. Um jejum de alimento de 6 horas deve ser feito no cão receptor antes do transplante de microbiota fecal, embora a água seja permitida; além disso, o cão receptor deve caminhar por 30 a 40 minutos antes do procedimento para defecar. Uma dose baixa de acepromazina (0,1 mg/kg SC) pode ser administrada 15 minutos antes, a menos que haja contraindicação; embora alguns clínicos deixem de fazer isso se o receptor estiver calmo, a pré-medicação geralmente facilita o relaxamento e o repouso do cão após o procedimento, permitindo um longo tempo de contato entre o transplante e a mucosa colônica. Na experiência da autora, os gatos precisam ser totalmente sedados antes do transplante de microbiota fecal.

O transplante fecal pode ser feito pelo trato gastrointestinal superior ou inferior. Em pessoas, a via de administração não parece estar relacionada com o desfecho para determinadas indicações gastrointestinais (infecção recorrente por Clostridioides difficile, colite ulcerativa e doença de Crohn) 15,16,17, no entanto, em relatos publicados sobre transplante de microbiota fecal em cães, a via retal é, de longe, o método de administração mais comumente utilizado, com o auxílio de enema de retenção ou colonoscopia. 

É possível o uso de fezes frescas ou congeladas; neste último caso, elas devem primeiro ser descongeladas durante a noite em um refrigerador (em pessoas com infecção recorrente ou refratária por Clostridioides difficile, o transplante de microbiota fecal utilizando fezes congeladas demonstrou ser tão eficaz quanto o material fresco 18). As fezes devem ser liquefeitas (i. e., batidas em um liquidificador) e misturadas com solução salina estéril (20-120 mL) até obter uma textura desejável, antes de serem filtradas em uma peneira. O filtrado é, então, aspirado para a(s) seringa(s) estéril(eis) de 60 mL e deixado à temperatura ambiente ou aquecido até a temperatura corporal em banho-maria antes do uso, uma vez que é altamente incômodo para o receptor o fato de receber um grande volume de fezes diretamente da geladeira. O transplante é administrado por via retal com o uso de um cateter de 12-16 French 7. Esse cateter deve ser bem lubrificado antes da inserção, e a extremidade posicionada aproximadamente no nível da última costela (Figura 2). O transplante de microbiota fecal pode ser realizado com o cão em estação (i. e., em pé) ou, então, em decúbito esternal ou lateral (Figura 3). O tutor é, então, instruído a minimizar a atividade física do cão por 4-6 horas para aumentar o tempo de contato entre a mucosa intestinal e as fezes transplantadas. Também deve ser feito um jejum alimentar durante o mesmo período, uma vez que a presença de alimentos no estômago estimula as contrações colônicas. No hospital onde a autora atua, o protocolo-padrão (Quadro 3) para cães com enteropatia crônica envolve a realização de uma série de três transplantes de microbiota fecal, com intervalo de 10 a 20 dias entre cada um deles, pois a experiência tem mostrado que um único tratamento muitas vezes é ineficaz na redução dos sinais clínicos em muitos cães ou não dura o suficiente. Todavia, caso não se observe nenhum efeito benéfico após dois tratamentos, um terceiro transplante de microbiota fecal não é executado 5.

Quadro 3. Protocolo preferido de transplante de microbiota fecal da autora.

  1. Use fezes frescas ou congeladas (descongeladas), 5 g/kg de peso corporal para cães de até 30 kg e 2-3 g/kg de peso corporal para aqueles com mais de 30 kg.
  2. Remova as gramíneas visíveis, etc., e bata no liquidificador com soro fisiológico até obter uma textura adequada.
  3. Filtre com uma peneira e aspire a mistura para seringas de 60 mL.
  4. O cão receptor deve caminhar por 30 minutos antes do transplante e não receber alimento por 6-8 horas antes do procedimento.
  5. Administre uma baixa dose de acepromazina – opcional.
  6. Meça o cateter, desde sua extremidade até o nível da última costela.
  7. Insira o cateter já lubrificado e realize o transplante de microbiota fecal.
  8. Oriente o tutor a dirigir devagar ao retornar para casa; o cão não deve passear nem se alimentar por algumas horas.
Meça o cateter retal antes de inseri-lo

Figura 2. Meça o cateter retal antes de inseri-lo; a ponta do cateter deve chegar ao nível da última costela.
© Linda Toresson

Transplante de microbiota fecal administrado a um cão em estação

Figura 3. Transplante de microbiota fecal administrado a um cão em estação. Observe que o cão não está contido, e a maioria dos cães tolera muito bem o procedimento.
© Linda Toresson

Caso n.1 – “Alma”

Alma (Figura 4) é uma Golden Retriever castrada que desenvolveu enteropatia crônica responsiva a esteroide aos 3 anos de idade. Aos 5 anos, ela estava sob uma dose de manutenção de metilprednisolona por via oral (0,4 mg/kg em dias alternados) e uma dieta à base de soja hidrolisada. Isso controlou os sinais clínicos de enteropatia crônica até certo ponto, mas ela ainda sofria de letargia, sinais de dor abdominal, vômitos ocasionais e diarreia, além de apresentar um escore de condição corporal abaixo do normal igual a 3,5 em uma escala de 9 pontos (15% abaixo do escore de condição corporal ideal), com atrofia muscular leve a moderada. Várias tentativas foram feitas para diminuir a dose de metilprednisolona, mas todas as vezes os sinais clínicos pioravam. Foi iniciado tratamento com micofenolato como imunossupressor complementar, mas isso não permitiu a redução da dose de metilprednisolona. O tutor concordou em tentar o transplante de microbiota fecal como terapia adjuvante, e três transplantes desse tipo separados foram administrados sob a forma de enema de retenção retal com intervalos de 10 a 14 dias entre eles. Alma apresentou uma resposta clínica muito positiva e rápida; ela ficou muito mais ativa e alerta, brincava mais com outros cães e ganhou 2 kg de peso, permitindo uma redução gradual da metilprednisolona para 0,2 mg/kg em dias alternados. A análise fecal mostrou que Alma tinha um índice de disbiose* de 1,2 (normobiose) no início do estudo, mas ela apresentava alterações acentuadas nos perfis lipídicos fecais, como esteróis e ácidos graxos, e a anormalidade mais notável era uma concentração fecal de coprostanol 24 vezes maior que a de um cão normal. O colesterol no lúmen intestinal é metabolizado em coprostanol por microrganismos intestinais, e esse composto é pouco absorvido pelo intestino 19, portanto, Alma tinha uma conversão exagerada de colesterol em coprostanol. Duas semanas após o primeiro transplante de microbiota fecal, o perfil lipídico fecal normalizou, o que se correlacionou com a normalização de seu escore de condição corporal. Os efeitos positivos do transplante de microbiota fecal duraram 7 meses, mas depois disso Alma voltou a ficar letárgica e perdeu peso; no entanto, uma segunda série de transplante de microbiota fecal e uma dose temporariamente aumentada de metilprednisolona reverteram os sinais clínicos.

Golden Retriever fêmea castrada de 6 anos de idade

Figura 4. Golden Retriever fêmea castrada de 6 anos de idade submetida a transplante de microbiota fecal. No check-up após a segunda série de transplante, ela se encontrava bem.
© Linda Toresson

Caso n.2 – “Moltas”

Moltas é um Pastor Alemão macho intacto que sofria de diarreia crônica e parcialmente refratária durante toda a sua vida. Ele também sofre de dermatite atópica, piodermite recorrente e otite crônica. Com 1 ano e meio de idade, ele estava razoavelmente estável do ponto de vista clínico com altas doses diárias de prednisolona, mas tinha um escore de condição corporal igual a 3 em uma escala de 9 pontos. A redução gradual da prednisolona levou à piora dos sinais clínicos. A azatioprina não teve nenhum efeito, e vários ensaios alimentares, incluindo uma dieta de alta digestibilidade e duas dietas diferentes de proteína única, foram malsucedidos (ou seja, não tiveram êxito). Durante as piores crises de diarreia, Moltas respondia à tilosina ou ao metronidazol e, nesse momento, ele foi encaminhado à autora. Moltas foi iniciado com uma dieta hidrolisada com nova fonte proteica e ciclosporina. Este fármaco, por sua vez, teve algum efeito, permitindo certa redução gradual da prednisolona. Aos 2 anos e meio de idade, a ciclosporina foi substituída por clorambucila, o que levou a uma melhora clínica e ao ganho de peso para um escore de condição corporal normal. Durante o tratamento com clorambucila, a prednisolona pôde ser substituída por 3 mg de budesonida em dias alternados – um fármaco que possui menos efeitos colaterais. Moltas também foi tratado com imunoterapia alérgeno-específica, banhos medicinais duas vezes por semana com clorexidina, e 4 mg de metilprednisolona em dias alternados como dose de manutenção para o seu problema de pele. Durante os dois anos e meio seguintes, Moltas permaneceu relativamente estável, mas teve crises de diarreia a cada poucos meses. Pequenas exacerbações puderam ser controladas com um aumento temporário na dose de budesonida (3 mg por dia durante 3-10 dias). As crises mais graves ocorreram aproximadamente a cada seis meses, e essas crises não responderam à imunossupressão; então, foi realizada a prescrição de tilosina (25 mg/kg a cada 24 horas por 7 dias). Aos 5 anos de idade, os sinais gastrointestinais aumentaram de tal modo que houve episódios mensais de diarreia, regurgitação e letargia. Esse aumento da atividade da doença levou ao incremento da polifarmácia, com uso mais frequente de tilosina juntamente com budesonida (3 mg em dias alternados), metilprednisolona (4 mg em dias alternados), clorambucila (3 mg em dias alternados) e cobalamina (1 mg por via oral uma vez por semana).

Ao exame clínico, uma dor abdominal acentuada era evidente à palpação. A bioquímica sérica revelou hipoalbuminemia leve (28 g/L; intervalo de referência 30-45 g/L) e diminuição leve a moderada das proteínas totais (51 g/L; intervalo de referência 61-75 g/L). Esses parâmetros estavam dentro da faixa de referência no último check-up, seis meses antes. As concentrações séricas de cobalamina também sofreram um declínio significativo para 221 pmol/L (intervalo de referência 180-708 pmol/L), apesar da terapia de manutenção semanal. As amostras fecais foram negativas quanto à presença de parasitas intestinais.

Moltas foi tratado com 1 mg de cobalamina em dias alternados e três transplantes de microbiota fecal por meio de enemas de retenção retal em intervalos de 14 dias. Após o primeiro transplante de microbiota fecal, os episódios de regurgitação pararam e, depois do segundo transplante de microbiota fecal, a qualidade das fezes melhorou e Moltas ficou mais brincalhão e ativo (Figura 5). Após o terceiro transplante de microbiota fecal, a diarreia cessou e a palpação abdominal não induziu sinais de dor. Além disso, as concentrações séricas de albumina e proteínas totais aumentaram e voltaram ao intervalo de referência. Durante os 21 meses seguintes, Moltas se mostrou muito mais estável, embora houvesse episódios leves de diarreia a cada três meses. Tais episódios duravam 1-2 dias e eram autolimitantes. Passados 21 meses, a qualidade das fezes piorou progressivamente, e ocorreu uma exacerbação grave. O aumento da dose de corticosteroides teve apenas um efeito limitado, e Moltas foi novamente tratado com tilosina por uma semana, seguida por uma segunda série de 3 transplantes de microbiota fecal, a qual teve o mesmo efeito positivo do primeiro tratamento.

Pastor Alemão intacto de 5 anos de idade

Figura 5. Pastor Alemão intacto de 5 anos de idade, com diarreia parcialmente refratária. Após o segundo transplante de microbiota fecal, a qualidade das fezes melhorou e o cão se tornou muito mais ativo e brincalhão.
© Linda Toresson

Caso n.3 – ”Harold” 

Harold é um Buldogue Francês macho intacto (Figura 6) que teve uma infecção persistente por Giardia intestinalis quando filhote e cão jovem. Embora a infecção tenha sido eliminada, os sinais de diarreia, melena e perda de peso continuavam. O médico-veterinário para quem Harold foi encaminhado o tratou com metronidazol e corticosteroides, o que levou apenas a uma pequena melhora e, com 1 ano de idade, foram feitas biopsias cirúrgicas de espessura total do intestino delgado e do cólon. O diagnóstico histopatológico foi de colite granulomatosa e enterite linfoplasmocitária moderada com dilatação moderada de vasos linfáticos do trato intestinal. A sulfassalazina foi adicionada ao tratamento sem nenhum efeito; então, Harold foi encaminhado com 1 ano e meio de idade ao Serviço Gastrointestinal do hospital onde a autora atua. Nesse momento, ele estava levemente letárgico e tinha um escore de condição corporal igual a 3 em uma escala de 9 pontos. Foi iniciado um curso de 6 semanas de enrofloxacino para a colite granulomatosa, o qual levou à rápida resolução dos sinais clínicos, incluindo ganho de peso. Em um check-up logo após o término do tratamento, Harold estava assintomático e apresentava um escore de condição corporal igual a 4 em uma escala de 9 pontos. No entanto, 3 semanas depois, ocorreu a recidiva da diarreia (predominantemente do tipo colite) e dos vômitos. Como nenhuma biopsia colônica havia sido enviada para cultura e antibiograma (i. e., teste de sensibilidade) quando as biopsias foram coletadas, não se sabia se Harold já estava albergando a E. coli multirresistente antes do tratamento com o enrofloxacino. Como a resistência às fluoroquinolonas se desenvolve rapidamente durante o tratamento, era muito provável que a E. coli multirresistente agora fizesse parte de seu microbioma intestinal 20. Em cães da raça Boxer com colite granulomatosa, foi demonstrado que a presença de E. coli resistente a fluoroquinolonas está associada à falha de resposta completa ao tratamento com o enrofloxacino, bem como à resistência antimicrobiana concomitante a cloranfenicol, rifampicina, e trimetoprima-sulfa 20, e a resistência a múltiplos fármacos e a falha no tratamento geralmente levam à eutanásia em cães afetados. O carbapeném foi relatado como um antibiótico alternativo em cães com colite granulomatosa e E. coli resistente a fluoroquinolonas 21; embora seja uma classe de antibióticos extremamente importante na medicina humana, seu uso veterinário é proibido em muitos países.

Nessa altura, o tutor concordou em tentar o transplante de microbiota fecal. O primeiro procedimento foi acompanhado por 2-3 dias de flatulência, fezes malcheirosas e vômitos leves e, embora a qualidade das fezes tenha melhorado um pouco, a diarreia voltou após 14 dias. O segundo transplante de microbiota fecal 16 dias após o primeiro foi novamente seguido por 2-3 dias de sinais semelhantes, mas desta vez a melhora subsequente da qualidade das fezes foi mais pronunciada. Nesse momento, Harold também começou a tomar um probiótico multicepa. Após o terceiro transplante de microbiota fecal, não ocorreu nenhum efeito colateral, as fezes estavam normais e Harold se mostrava muito mais ativo e alerta. Ele continuou com o probiótico multicepa em dias alternados, juntamente com uma dieta de proteína hidrolisada e, no último check-up (14 meses após o terceiro transplante de microbiota fecal), ele ainda estava em remissão completa.

A colite granulomatosa é observada principalmente em cães da raça Boxer ou Buldogue Francês.

Figura 6. A colite granulomatosa é observada principalmente em cães da raça Boxer ou Buldogue Francês.
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Caso n.4 – “Ina” 

Ina é uma cadela intacta da raça Pastor Alemão que apresentava sinais de enteropatia crônica desde um ano de idade, embora esses sinais tenham respondido a uma dieta de proteína hidrolisada, combinada com um probiótico multicepa. Aos 2 anos de idade, ela desenvolveu uma infecção do trato urinário que foi tratada com antibióticos (desconhecidos) por uma clínica veterinária local. Depois da antibioticoterapia, Ina apresentou sinais acentuados de flatulência, letargia e hiporexia, semelhantemente àqueles apresentados durante a avaliação inicial para enteropatia crônica. Suspeitou-se de disbiose intestinal após o tratamento com antibióticos, e a análise de uma amostra fecal mostrou um índice de disbiose* de 6,2 (Figura 7), compatível com disbiose grave. Ina ainda apresentava letargia e hiporexia seis semanas após o término dos antibióticos, e uma série de transplantes de microbiota fecal foi programada. Após o primeiro transplante de microbiota fecal, Ina melhorou, mas teve uma recaída antes do segundo transplante de microbiota fecal; no entanto, após mais dois tratamentos com esse tipo de transplante, ela ficou outra vez extremamente alerta com apetite normal, e o índice de disbiose passou de uma classificação grave para leve após o primeiro transplante de microbiota fecal, seguido de normobiose após o segundo transplante desse tipo (Figura 7). 

Índice de disbiose de cadela intacta da raça Pastor Alemão de 2 anos de idade, com enteropatia responsiva a alimentos

Figura 7. Índice de disbiose de cadela intacta da raça Pastor Alemão de 2 anos de idade, com enteropatia responsiva a alimentos. Após o tratamento com antibióticos para uma infecção do trato urinário, ocorreram hiporexia, letargia e disbiose. A zona cinza é compatível com uma leve disbiose; a normobiose foi restaurada após dois transplantes de microbiota fecal (TMF).
© Linda Toresson/redrawn by Sandrine Fontègne

Considerações finais

O transplante de microbiota fecal é um tratamento promissor em gastroenterologia de animais de companhia, e os estudos publicados relatam pouquíssimos efeitos colaterais indesejáveis. Atualmente, a dosagem e o protocolo do transplante de microbiota fecal variam um pouco entre os clínicos de pequenos animais, mas o consenso sobre as diretrizes terapêuticas está pendente. O transplante de microbiota fecal pode ser utilizado em vários casos, inclusive em filhotes com infecção por parvovírus, e parece ser benéfico para o tratamento de muitos cães com enteropatias crônicas pouco responsivas. O tratamento com transplante de microbiota fecal também pode permitir a redução do uso de antibióticos em casos selecionados.

* O Índice de Disbiose é fornecido pelo Laboratório Gastrointestinal da Texas A&M University, EUA

Referências

  1. Zhang Z, Mocanu V, Cai C, et al. Impact of fecal microbiota transplantation on obesity and metabolic syndrome – a systematic review. Nutrients 2019;11(10):E2291. DOI:10.3390/nu11102291

  2. Green JE, Davis JA, Berk M, et al. Efficacy and safety of fecal microbiota transplantation for the treatment of diseases other than Clostridium difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Gut Microbes 2020;12(1):1-25. DOI:10.1080/19490976.2020.1854640

  3. Pereira GQ, Gomes LA, Santos IS, et al. Fecal microbiota transplantation in puppies with canine parvovirus infection. J. Vet. Intern. Med. 2018;32(2):707-711. DOI:10.1111/jvim.15072

  4. Niina A, Kibe R, Suzuki R, et al. Fecal microbiota transplantation as a new treatment for canine inflammatory bowel disease. Biosci. Microbiota Food Health 2021;40(2):98-104. DOI:10.12938/bmfh.2020-049

  5. Toresson L, Steiner JM, Lidbury JA, et al. Clinical effects of fecal microbiota transplantation in dogs with chronic enteropathy. J. Vet. Intern. Med. 2021;36(6):3090.

  6. Furmanski S, Mor T. First case report of fecal microbiota transplantation in a cat in Israel. Isr. J. Vet. Med. 2017;72(3):35-41.
  7. Chaitman J, Ziese AL, Pilla R, et al. Fecal microbial and metabolic profiles in dogs with acute diarrhoea receiving either fecal microbiota transplantation or oral metronidazole. Front. Vet. Sci. 2020;7:192. DOI:10.3389/fvets.2020.00192
  8. Gal A, Barko PC, Biggs PJ, et al. One dog’s waste is another dog’s wealth: A pilot study of fecal microbiota transplantation in dogs with acute hemorrhagic diarrhoea syndrome. PloS One. 2021;16(4):e0250344. DOI:10.1371/journal.pone.0250344
  9. Niina A, Kibe R, Suzuki R, et al. Improvement in clinical symptoms and fecal microbiome after fecal microbiota transplantation in a dog with inflammatory bowel disease. Vet. Med. Auckl. NZ. 2019;10:197-201. DOI:10.2147/VMRR.S230862
  10. Chaitman J, Guard BC, Sarwar F, et al. Fecal microbial transplantation decreases the dysbiosis index in dogs presenting with chronic diarrhoea (abstract). J. Vet. Intern. Med. 2017;31:1287.
  11. Jergens AE, Schreiner CA, Frank DE, et al. A Scoring Index for disease activity in canine inflammatory bowel disease. J. Vet. Intern. Med. 2003;17(3):291-297. DOI:10.1111/j.1939-1676.2003.tb02450.x
  12. AlShawaqfeh MK, Wajid B, Minamoto Y, et al. A dysbiosis index to assess microbial changes in fecal samples of dogs with chronic inflammatory enteropathy. FEMS Microbiol. Ecol. 2017;93(11). DOI:10.1093/femsec/fix136
  13. Paramsothy S, Nielsen S, Kamm MA, et al. Specific bacteria and metabolites associated with response to fecal microbiota transplantation in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2019;156(5):1440-1454.e2. DOI:10.1053/j.gastro.2018.12.001
  14. Salavati Schmitz S. Observational study of small animal practitioners’ awareness, clinical practice and experience with fecal microbiota transplantation in dogs. Top. Comp. Anim. Med. 2022;47:100630. DOI:10.1016/j.tcam.2022.100630
  15. Chapman BC, Moore HB, Overbey DM, et al. Fecal microbiota transplant in patients with Clostridium difficile infection: A systematic review. J. Trauma Acute Care Surg. 2016;81(4):756-764. DOI:10.1097/TA.0000000000001195
  16. Imdad A, Nicholson MR, Tanner-Smith EE, et al. Fecal transplantation for treatment of inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2018;11:CD012774. DOI:10.1002/14651858.CD012774.pub2
  17. Fehily SR, Basnayake C, Wright EK, et al. Fecal microbiota transplantation therapy in Crohn’s disease: Systematic review. J. Gastroenterol. Hepatol. 2021;36(10):2672-2686. DOI:10.1111/jgh.15598
  18. Tang G, Yin W, Liu W. Is frozen fecal microbiota transplantation as effective as fresh fecal microbiota transplantation in patients with recurrent or refractory Clostridium difficile infection: A meta-analysis? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2017;88(4):322-329. DOI:10.1016/j.diagmicrobio.2017.05.007
  19. Kriaa A, Bourgin M, Mkaouar H, et al. Microbial reduction of cholesterol to coprostanol: an old concept and new insights. Catalysts 2019;9(2):167. DOI:10.3390/catal9020167
  20. Craven M, Dogan B, Schukken A, et al. Antimicrobial resistance impacts clinical outcome of granulomatous colitis in boxer dogs. J. Vet. Intern. Med. 2010;24(4):819-824. DOI:10.1111/j.1939-1676.2010.0527.x
  21. Manchester AC, Dogan B, Guo Y, et al. Escherichia coli-associated granulomatous colitis in dogs treated according to antimicrobial susceptibility profiling. J. Vet. Intern. Med. 2021;35(1):150-161. DOI:10.1111/jvim.15995

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