Hipercalcemia en gatos

Introducción

El calcio es un catión divalente esencial que participa en muchas funciones intracelulares y extracelulares vitales, como la transmisión neuromuscular, las reacciones enzimáticas, la coagulación hemostática, el tono vasomotor, la secreción hormonal y el metabolismo óseo. El calcio se encuentra en el organismo en tres formas diferentes; libre o iónico, unido a proteínas y formando complejos con aniones. El calcio iónico (iCa) constituye aproximadamente el 50% del calcio sérico total y es la principal forma biológicamente activa que interviene en diversas funciones fisiológicas y celulares. Dada la amplia variedad de funciones biológicas, la concentración de iCa debe estar estrechamente regulada mediante la acción coordinada de la hormona paratiroidea (PTH), la 1,25-dihidroxivitamina D₃ (calcitriol) y la calcitonina 1,2,3. La concentración de iCa influye directamente en la secreción de PTH y la maduración de la vitamina D para regular las concentraciones de calcio en el organismo. 

Además de sus diferentes formas de presentación, el calcio se puede distribuir intracelular o extracelularmente. El calcio intracelular es uno de los principales reguladores de las respuestas celulares a muchos agonistas mediadas por receptores acoplados a proteínas G, actúa como mensajero secundario transmitiendo las señales de la superficie celular al núcleo y es responsable en última instancia de los cambios en la transcripción de genes y en los comportamientos celulares y el fenotipo asociados 4. Dentro de la célula, la concentración de calcio citosólico es baja, sin embargo, en orgánulos específicos, como el retículo endoplásmico y las mitocondrias, la concentración de calcio intracelular es elevada, siendo necesario para el metabolismo celular fisiológico. Complementando las funciones esenciales del calcio intracelular, el calcio extracelular regula las funciones de los tejidos que constituyen órganos, incluyendo la glándula paratiroides, el riñón y la tiroides 2. 

Homeostasis del calcio

Los principales mediadores endocrinos (la PTH, el calcitriol y la calcitonina) mantienen el equilibrio del calcio ionizado mediante su acción biológica en tres órganos diana: los riñones, el intestino y el esqueleto 2,5. La PTH regula las fluctuaciones de calcio minuto a minuto; si la concentración sérica aumenta, la secreción de PTH disminuye, lo que provoca la pérdida neta de calcio a través de los túbulos renales distales, la reducción de la absorción intestinal de calcio y la disminución de la reabsorción ósea osteoclástica 2,6. Si la concentración de calcio disminuye, la PTH aumenta, actuando en los túbulos renales distales para provocar la reabsorción de calcio y la excreción de fósforo e indirectamente aumenta la absorción de calcio y fósforo a nivel intestinal. Además, la PTH actúa sobre el tejido esquelético para estimular la actividad de las células osteoblásticas existentes (efecto temprano), o aumentando el número de osteoclastos y su actividad de reabsorción ósea (efecto tardío) 5,7. 

El calcitriol estimula la absorción intestinal de calcio, inhibe la síntesis de la PTH mediante la disminución de la transcripción del ARNm de la PTH, promueve la reabsorción ósea osteoclástica y es capaz de regular su propia síntesis en las células epiteliales renales mediante retroalimentación negativa 5. La secreción de calcitonina se puede estimular por la hipercalcemia o por la ingesta de alimentos ricos en calcio que provocan la secreción entérica de gastrina y colecistoquinina. Aunque no es un factor importante en la regulación minuto a minuto del calcio, la calcitonina actúa como hormona de emergencia para reducir los niveles séricos de calcio y desempeña un papel contrarregulador vital cuando se produce un aumento rápido de la calcemia. Su función principal es inhibir la reabsorción ósea osteoclástica 8.

Evaluación del paciente  

Los signos de hipercalcemia en gatos pueden ser vagos, intermitentes e inespecíficos, y a menudo pasan desapercibidos por los cuidadores. En general, el signo clínico más frecuente es la anorexia y también se suelen observar vómitos, letargia, debilidad, estreñimiento, poliuria y polidipsia (PUPD) 9,10. Algunos gatos pueden presentar signos de enfermedad del tracto urinario inferior asociados al aumento de la calciuresis y a la formación de cálculos de oxalato cálcico 11, por lo que se puede producir una obstrucción urinaria como consecuencia de la urolitiasis. La PUPD es menos frecuente en gatos que en perros, quizá debido a la mayor capacidad del gato para concentrar la orina 3. 

Para descartar las causas conocidas de hipercalcemia, es necesario adoptar un enfoque clínico sistemático (Figura 1), incluyendo la exploración física minuciosa, el hemograma completo, la bioquímica sérica, el análisis de orina, la determinación de las concentraciones de iCa y PTH, y la exploración de la cavidad torácica y abdominal mediante pruebas de imagen (radiografía y ecografía, respectivamente). Entre las pruebas diagnósticas complementarias se pueden incluir la determinación de las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D, 24,25(OH)₂-vitamina D, calcitriol y péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrp), así como técnicas de imagen más avanzadas, como la ecografía del cuello para identificar nódulos paratiroideos sospechosos o la tomografía computarizada (TC) para detectar neoplasias ocultas.

Interpretación de las pruebas diagnósticas

• Perfil bioquímico y determinación del iCa: en las pruebas bioquímicas rutinarias se puede detectar un nivel elevado del calcio total, pero no se puede determinar con precisión la contribución de las distintas formas de calcio. Ante un grado de sospecha clínica alto, está indicado determinar la concentración de iCa para confirmar una hipercalcemia verdadera. En la mayoría de los laboratorios, la hipercalcemia felina se define como una concentración de calcio total superior a 10,8 mg/dl (2,7 mmol/l), o de calcio iónico superior a 5,6 mg/dl (> 1,4 mmol/l) 9. La bioquímica también es útil para evaluar la función renal y la concentración de fósforo 3; esta último valor puede ayudar en muchos casos a priorizar las posibles causas de hipercalcemia, ya que el aumento concomitante de fósforo sugiere un fallo renal intrínseco, toxicosis por vitamina D o enfermedad osteolítica 12. 
• Análisis de orina: como se ha indicado anteriormente, los gatos con hipercalcemia pueden estar predispuestos a la formación de urolitos de oxalato cálcico 11. En perros con hipercalcemia es frecuente la diabetes insípida nefrogénica secundaria, con poliuria primaria y polidipsia secundaria, pero los gatos suelen tener una densidad urinaria superior a 1,030 y muchos gatos hipercalcémicos pueden seguir concentrando al máximo la orina, especialmente si no padecen una enfermedad renal crónica (ERC) 9. 
• Hormona paratiroidea (PTH): La concentración de PTH ayudará a determinar si la hipercalcemia es dependiente o independiente de la glándula paratiroides, siendo esta última, la más frecuente en gatos. En condiciones normales, la síntesis de PTH en las glándulas paratiroides se suprime como respuesta a la hipercalcemia y, por tanto, si la concentración de PTH se encuentra en los dos tercios superiores del intervalo de referencia o por encima del mismo, se puede sospechar el diagnóstico de hipercalcemia dependiente de la glándula paratiroides 3. 
• Péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTH-rp): El PTH-rp es un importante factor similar a la PTH que desempeña un papel principal en la patogenia de la hipercalcemia humoral maligna (HHM), pero no es una hormona reguladora del calcio en sentido estricto 13. Cuando se sospecha una neoplasia como causa de hipercalcemia, es recomendable determinar la concentración de PTH-rp, aunque en estos casos, los valores también pueden ser indetectables. Por tanto, este parámetro no se debe utilizar exclusivamente para descartar una neoplasia como causa de hipercalcemia 3.
• Metabolitos de la vitamina D: la determinación de estos metabolitos, incluyendo el 1,25 dihidroxicolecalciferol (calcitriol) y la 25-hidroxivitamina D₃ (calcidiol), puede ayudar al diagnóstico de la causa subyacente de hipercalcemia en diferentes poblaciones de animales de compañía, ya que los metabolitos de la vitamina D son químicamente idénticos en todas las especies 14,15. El calcitriol es la forma metabólicamente activa de la vitamina D, mientras que el calcidiol es la principal forma de vitamina D circulante y refleja la ingesta de colecalciferol tras la hidroxilación 3. La causa de hipervitaminosis D por toxicidad iatrogénica, que da lugar a hipercalcemia, puede ser la ingesta excesiva de vitamina D asociada a suplementos alimentarios, alimentos desequilibrados, ingestión de plantas tóxicas o consumo indiscriminado de productos comerciales con colecalciferol o análogos del calcitriol. En gatos con hipercalcemia idiopática (HCI), el calcidiol suele encontrarse dentro del rango de referencia, por lo que los niveles normales de calcitriol y/o calcidiol no excluyen necesariamente la implicación de estos metabolitos en la fisiopatología de la hipercalcemia 9.
• Diagnóstico por imagen: las pruebas de imagen pueden ayudar a detectar neoplasias o lesiones granulomatosas en la cavidad torácica y abdominal; la identificación de cualquier masa anómala debe llevar a la realización de pruebas adicionales, incluyendo la citología por aspiración con aguja fina o la biopsia para confirmar el proceso patológico subyacente (Figura 2). La ecografía de alta frecuencia de la región cervical puede ser útil para detectar anomalías físicas (forma o tamaño irregulares) de la glándula paratiroides 16 y puede apoyar el diagnóstico de hipercalcemia dependiente de la paratiroides. Cuando el producto calcio x fosfato es > 60 mg/dl (3,3 mmol/l), se puede producir la calcificación de los tejidos blandos, siendo los riñones y la mucosa gástrica los órganos más afectados; en estos casos se puede detectar una mineralización metastásica patológica en las pruebas de imagen convencionales 9. 

Causas específicas de hipercalcemia

La hipercalcemia felina puede estar asociada a diversas patologías, como neoplasias malignas, fallo renal, desequilibrios endocrinos y toxicosis. Curiosamente, el uso generalizado de alimentos o suplementos alimentarios que promueven la acidificación urinaria para la prevención de la urolitiasis se ha reconocido recientemente como una causa emergente de hipercalcemia en gatos 11,17. A pesar de las múltiples causas y la variedad de signos clínicos (Figura 3), la causa más frecuente de hipercalcemia felina es la HCI y este es uno de los diagnósticos diferenciales exclusivo de los gatos. En encuestas a gran escala se han identificado tres causas principales de hipercalcemia felina:

1. HCI, 
2. enfermedad renal crónica (ERC), y 
3. enfermedades asociadas a la malignidad. 

Otras causas menos frecuentes incluyen el hiperparatiroidismo primario, la enfermedad granulomatosa, la hipervitaminosis D y el hipoadrenocorticismo 9. Aunque la causa más frecuente de hipercalcemia sea la HCI, lo ideal sería descartar sistemáticamente otros diagnósticos antes de aceptar la HCI como la principal causa de hipercalcemia. 

• Hipercalcemia idiopática: aunque este sea el diagnóstico más frecuente, se sigue sin conocer la causa. Los signos clínicos de la HCI suelen ser sutiles o inexistentes y probablemente se detecte de forma incidental; algunos gatos pueden tener hipercalcemia durante meses sin presentar ningún signo clínico 18. En caso de presentarse, los signos clínicos suelen estar relacionados con el sistema gastrointestinal, incluyendo pérdida de peso, diarrea, estreñimiento, vómitos o anorexia. En estos pacientes, el calcio total (perfil bioquímico) y el iCa están elevados, mientras que el fósforo, el PTH-rp y los metabolitos de la vitamina D se encuentran dentro de los rangos de referencia 3. 
• Enfermedad renal crónica (ERC): la hipercalcemia puede causar daño renal o se puede desarrollar como consecuencia de la ERC. Por este motivo, en gatos con azotemia renal puede ser un reto averiguar si la hipercalcemia es “causa o efecto”. En la mayoría de los gatos con ERC en estadios no avanzados, el iCa es normal o bajo, mientras que el calcio total es normal o alto 3. Esto se debe probablemente al aumento de la concentración de fósforo y la disminución del aclaramiento renal, lo que da lugar a la formación de complejos con el iCa 19. La concentración sérica de PTH suele estar aumentada en pacientes con hipercalcemia relacionada con la enfermedad renal 2. 
• Hipercalcemia asociada a neoplasias malignas: la hipercalcemia asociada a neoplasias es mucho más frecuente en perros que en gatos; las neoplasias malignas son la causa de la hipercalcemia en 1 de cada 3 gatos mientras que se identifican en 2 de cada 3 perros con hipercalcemia 20. Mecánicamente, la hipercalcemia está inducida por los efectos humorales del PTH-rp o de otras citoquinas reabsortivas que actúan sobre el hueso, el riñón y posiblemente el intestino 2. El linfoma y el carcinoma de células escamosas son las dos causas neoplásicas de hipercalcemia más frecuentes en el gato (Figura 4), pero también se han descrito otros tumores, como el mieloma múltiple, el carcinoma/adenocarcinoma broncogénico, el osteosarcoma, el fibrosarcoma, el sarcoma indiferenciado, el carcinoma renal indiferenciado, el carcinoma anaplásico de pulmón y diafragma y el carcinoma tiroideo 21.
• Hiperparatiroidismo: el hiperparatiroidismo primario es poco frecuente en gatos y suele estar asociado a un aumento tanto del calcio total como del iCa, un aumento de la PTH, disminución del fósforo y un nivel normal o aumentado de calcitriol 16. Esta afección se caracterizar por la secreción excesiva e inadecuada de PTH por parte de la glándula paratiroides en relación con la concentración sérica de iCa. La hipercalcemia también puede estar asociada a un hiperparatiroidismo secundario (nutricional o renal). El hiperparatiroidismo nutricional suele estar asociado a una alimentación basada principalmente en carne, que es baja en calcio pero alta en fósforo, estimulando así la síntesis de la PTH 3. El hiperparatiroidismo renal se desarrolla debido a la disminución del aclaramiento renal de fósforo en pacientes con una filtración glomerular comprometida, produciéndose la estimulación compensatoria de la síntesis de la PTH. 
• Hipervitaminosis D: la hipervitaminosis D es la toxicidad resultante del exceso de colecalciferol (vitamina D₃), ergocalciferol (vitamina D₂), calcidiol o calcitriol. Entre las causas se encuentra la hipervitaminosis D iatrogénica por la suplementación alimentaria excesiva. Otras causas incluyen la ingestión de ciertas plantas que contienen glucósidos de calcitriol (como el gelsemio), rodenticidas que contienen colecalciferol 3 o de pomadas tópicas que incluyen análogos de la vitamina D para el tratamiento de la psoriasis. En los gatos con hipervitaminosis D, la concentración de calcidiol puede ser normal o estar aumentada, dependiendo de la forma de vitamina D asociada a la intoxicación, y la PTH aparece aumentada debido a la elevación del calcio y a los efectos supresores del calcitriol. En estos casos, la hipercalcemia puede ser reversible con un tratamiento precoz y agresivo para eliminar el calcidiol del organismo.
• Enfermedad granulomatosa: aunque es poco frecuente, la inflamación granulomatosa es una de las posibles causas de hipercalcemia en el gato como consecuencia de la síntesis de calcitriol por parte de los macrófagos activados durante la inflamación 22. Los macrófagos expresan la enzima 1α-hidroxilasa tras la estimulación por lipopolisacáridos o interferones y esta enzima es capaz de convertir la 25-hidroxivitamina D en calcitriol 22. En caso de inflamación granulomatosa la síntesis de 1α-hidroxilasa por parte de los macrófagos se ve aumentada, lo que da lugar al aumento patológico de calcitriol. En gatos con inflamación granulomatosa 23, las causas infecciosas de hipercalcemia incluyen Cryptococcus neoformans, blastomicosis, histoplasmosis y especies atípicas de Mycobacterium o Actinomyces.
• Hipoadrenocorticismo: El hipoadrenocorticismo (enfermedad de Addison) es poco frecuente en gatos y una causa poco probable de hipercalcemia en esta especie 24, aunque en el perro esta es la segunda causa más frecuente de hipercalcemia. El proceso por el que se produce hipercalcemia es desconocido, pero puede estar relacionado con el aumento de la reabsorción renal de calcio secundario a la hipovolemia, la acidosis metabólica o el aumento de la reabsorción ósea. 

Manejo general de la hipercalcemia

A la hora de diseñar el plan terapéutico se deben tener en cuenta varios factores (Tabla 1) incluyendo el grado de hipercalcemia, el ritmo de desarrollo y la progresión, así como otras alteraciones electrolíticas y ácido-básicas relacionadas. No existe un único tratamiento para todos los casos, por lo que se debe identificar la causa subyacente para instaurar el tratamiento más adecuado. El tratamiento de apoyo está dirigido a aumentar la excreción renal de calcio y evitar la reabsorción ósea.

Tabla 1. Opciones para el tratamiento de hipercalcemia en gatos.

• Promover la calciuresis: este efecto se puede conseguir mediante la expansión del volumen vascular al administrar por vía intravenosa una solución salina isotónica (sin calcio) junto con furosemida (que ayuda a inhibir la reabsorción de calcio en el asa de Henle). Esta combinación permite estimular de forma segura la calciuresis, pero es vital asegurarse de no agravar la deficiente perfusión, por lo que antes de administrar la furosemida, el gato debe estar bien hidratado para evitar el compromiso de la función renal. También es importante que el aumento del volumen perdido en la orina se corresponda con el aumento del volumen administrado de fluidos para evitar la deshidratación y favorecer la calciuresis. 
• Glucocorticoides: los glucocorticoides disminuyen la reabsorción ósea y la absorción intestinal y aumentan la excreción renal de calcio 3. Esto se consigue a través de múltiples mecanismos, como la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, factores activadores osteoclásticos y vitamina D. Los glucocorticoides pueden contribuir a reducir significativamente la concentración sérica de iCa en pacientes hipercalcémicos con linfoma, adenocarcinoma de sacos anales, mieloma múltiple, timoma, hipoadrenocorticismo, hipervitaminosis D o enfermedad granulomatosa 2. Sin embargo, se desaconseja su uso indiscriminado en pacientes en los que se desconoce la causa subyacente de hipercalcemia, ya que podrían confundir el diagnóstico definitivo (linfoma) o estar contraindicados (inflamación granulomatosa). 
• Bifosfonatos: los bifosfonatos (p. ej., pamidronato, alendronato) inhiben la reabsorción ósea mediante la reducción del número y la actividad de los osteoclastos. Actúan incluso a pesar del aumento del número de osteoclastos como resultado de mecanismos locales o humorales de osteolisis 25. Los bifosfonatos orales se suelen utilizar en el tratamiento de mantenimiento tras finalizar la terapia inicial con bifosfonatos intravenosos y el alendronato parece ser bien tolerado por los gatos 26.
• Calcitonina: la calcitonina puede ser útil para tratar la hipercalcemia grave y su uso es preferible al de los glucocorticoides cuando todavía no se ha identificado la causa. La calcitonina puede disminuir rápidamente la magnitud de la hipercalcemia al reducir la actividad y la formación de osteoclastos. Aunque la calcitonina es uno de los reguladores normales del calcio, sus efectos son de corta duración y se necesita una administración diaria. Su uso en la hipercalcemia asociada a la ERC felina no está firmemente respaldado 27. Sin embargo, dada su rápida acción su uso en situaciones de urgencia puede ser apropiado. 
• Cambio de alimentación: este es uno de los aspectos más importantes del tratamiento a largo plazo del gato con hipercalcemia. Los alimentos ricos en fibra captan el calcio intestinal, reduciendo así su absorción, mientras que los alimentos húmedos también pueden ayudar a estimular la diuresis; además, suelen ser más bajos en calcio que los alimentos secos. Las dietas renales, además de ser alcalinizantes, son bajas en calcio y fósforo, lo que puede contribuir aún más a la calciuresis. Sin embargo, las dietas renales pueden tener una relación Ca:P más elevada debido a la restricción de fósforo y recientemente se ha recomendado que la relación Ca:P sea inferior a 1,4 o 1. Por lo tanto, al elegir una dieta renal se debe considerar la relación Ca:P 28. También se pueden utilizar dietas formuladas para el manejo de urolitiasis por oxalato cálcico, ya que la hipercalcemia puede favorecer ese tipo de cálculos. 

Conclusión

El calcio es un elemento abundante en el organismo y responsable de los procesos fisiológicos y metabólicos normales. La concentración de calcio iónico, biológicamente activo, está estrechamente regulada en el organismo y los desequilibrios pueden tener efectos sistémicos multiorgánicos significativos y perjudiciales. Existen varias patologías felinas que pueden afectar a la regulación de la homeostasis del calcio, dando lugar a hipercalcemia con las consecuentes lesiones tisulares u orgánicas, pero la hipercalcemia más frecuente en el gato es de origen idiopático. Aunque la mayoría de los signos clínicos suelen ser inespecíficos, la detección precoz de la causa subyacente es importante. La instauración del tratamiento definitivo y de apoyo minimizará las complicaciones potencialmente mortales y aumentará las posibilidades de obtener un pronóstico más favorable.