Preguntas frecuentes sobre las enzimas hepáticas en el perro

Introducción

La mayoría de los veterinarios clínicos de pequeños animales obtienen muestras de sangre varias veces al día durante la evaluación de sus pacientes (Figura 1). Sin embargo, la interpretación de los resultados no siempre es sencilla, sobre todo en lo que respecta a los parámetros hepáticos. Además, puede ser útil saber qué parámetros son los más valiosos durante la investigación diagnóstica o el seguimiento del paciente. Este artículo trata de resolver algunas de las dudas más frecuentes que se pueden plantear sobre las enzimas hepáticas. 

¿Cuándo es significativo el aumento de la ALT/AST/FA?

Normalmente, se considera significativo un aumento del doble de la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Desde el punto de vista fisiopatológico, el aumento de las actividades enzimáticas hepatocelulares es el resultado de la fuga de enzimas (ALT, AST) o de la inducción de enzimas (fosfatasa alcalina [FA]). Sin embargo, los resultados de los análisis se deben interpretar siempre teniendo en cuenta la historia del paciente, los signos clínicos y otros hallazgos diagnósticos; por ejemplo, los resultados pueden variar según se trate de una enfermedad aguda o crónica. Un proceso crónic puede ir acompañado de atrofia hepática o fibrosis y, por tanto, la actividad de las enzimas hepáticas puede encontrarse dentro del intervalo de referencia o levemente aumentada. En caso de enfermedad hepática grave, como en el shunt portosistémico, la función hepática se encuentra alterada y normalmente se observa una actividad normal de las enzimas hepáticas y una alteración de los parámetros de la función hepática (hipoalbuminemia, disminución del nitrógeno ureico en sangre (BUN), hipoglucemia, hiperbilirrubinemia, alteraciones en la concentración de colesterol y triglicéridos, aumento de los tiempos de coagulación). Por lo tanto, pensar que una actividad de las enzimas hepáticas normal indica un hígado sano es claramente erróneo. Para interpretar los valores de las enzimas hepáticas es necesario tener en cuenta todos los parámetros de la función hepática y su correlación con la historia y los signos clínicos del paciente.

¿Cuáles son las mejores pruebas de laboratorio para detectar un shunt hepático?

Los pacientes con shunt portosistémico presentan una anomalía vascular por la que se establece una conexión entre el sistema venoso porta y la vena cava caudal o a la vena ácigos. Debido a esta unión, la sangre no llega a los hepatocitos en cantidad suficiente, dando lugar a la atrofia del hígado. La pérdida de hepatocitos puede ir asociada a una amplia variedad de alteraciones en los resultados. En estos pacientes, los niveles de las enzimas hepáticas, como las enzimas citosólicas ALT o AST presentes principalmente en las mitocondrias de los hepatocitos, pueden ser normales o estar aumentados. Sin embargo, si la pérdida de hepatocitos es significativa, las células restantes pueden no liberar cantidades significativas de estas enzimas, por lo que los niveles séricos serán bajos o normales. Cuando solo queda un 20-30% de masa hepática, los signos de insuficiencia hepática son evidentes. En estos casos, el hígado ya no puede mantener sus funciones fisiológicas, dando lugar a alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos, las vitaminas y las proteínas, así como a una disminución de la capacidad de detoxificación. En estos pacientes se puede observar hipoglucemia, alteraciones en las concentraciones de colesterol y triglicéridos, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, tiempos de coagulación prolongados, disminución de las concentraciones de urea y aumento de los ácidos biliares y/o hiperamonemia. Estas alteraciones a menudo van acompañadas de anemia microcítica y disminución de la densidad urinaria. 

Entonces, si se sospecha un shunt hepático y estas pruebas no proporcionan un diagnóstico claro, ¿qué otras pruebas se pueden utilizar? La prueba de estimulación de los ácidos biliares pre y postpandrial es de gran valor en casos de insuficiencia hepática. No obstante, hay que tener en cuenta que, en pacientes con hiperbilirrubinemia, cabe esperar un aumento de la concentración de los ácidos biliares, por lo que es posible que la prueba de estimulación de ácidos biliares no aporte mucha más información. Cuando se produce un deterioro en la excreción de bilirrubina conjugada, desde los hepatocitos hasta los canalículos biliares, también se ve afectada la excreción de ácidos biliares, con el consiguiente aumento de la concentración de ácidos biliares. 

Si se observan signos neurológicos indicativos de encefalopatía hepática (p. ej., estupor o temblor), la evaluación de los niveles de amoniaco es muy útil. Sin embargo, se trata de un parámetro muy delicado y el resultado puede verse falsamente aumentado si las muestras no se manipulan adecuadamente. Para limitar la variabilidad de los resultados y obtener un posible resultado erróneo es muy importante centrifugar inmediatamente la muestra y separar las células del plasma, realizar la medición antes de que transcurra una hora tras la obtención de la muestra y limitar la exposición al aire. 

¿Por qué un perro con un tumor hepático primario tiene un nivel normal de enzimas hepáticas?

Esto puede pasar. Para comprender los mecanismos que conducen a un aumento de la actividad enzimática, es útil recordar la fisiopatología. Las enzimas hepáticas no son un grupo homogéneo; normalmente, la ALT y la AST se consideran “enzimas hepáticas”, mientras que la FA y la gamma glutamiltransferasa (GGT), aunque muchas veces se incluyen en este grupo, se encuentran además de en el hepatocito, en la membrana celular de las células epiteliales biliares, por lo que son marcadores clásicos de alteraciones colestásicas intra o extrahepáticas. El aumento de la actividad de la ALT y la AST refleja un daño hepatocelular reversible o irreversible (necrosis). Existe una amplia variedad de tumores que pueden afectar al hígado; las neoplasias hepáticas primarias pueden ser focales, nodulares (como la mayoría de los carcinomas hepatocelulares), o presentar un patrón difuso, infiltrándose en el tejido hepático de forma más diseminada. Las lesiones focales pueden provocar un aumento significativo de la actividad de las enzimas hepáticas, debido a la grave destrucción hepatocelular y a la necrosis tisular. Dependiendo del grado de colestasis intrahepática, la FA puede ser normal o estar aumentada. Los infiltrados hepáticos difusos por tumores de células redondas (p.ej., linfoma o mastocitoma) pueden no estar asociados a una lesión hepatocelular significativa y, por tanto, las enzimas hepáticas pueden ser normales o estar levemente aumentadas. 

En resumen, en perros con una neoplasia hepática, cualquier aumento general de la actividad de las enzimas hepáticas depende del grado de lesión hepatocelular y la consiguiente liberación de enzimas y/o de la magnitud de la necrosis tisular asociada a la lesión neoplásica. Los infiltrados neoplásicos focales o difusos pueden dar lugar o no a un aumento de las enzimas hepáticas, por lo que el diagnóstico por imagen (ecografía abdominal) y la punción aspiración con aguja fina son, por tanto, pruebas de diagnóstico adicionales importantes para identificar la enfermedad hepática (Figura 2). 

¿Qué enfermedades no hepáticas pueden afectar significativamente a las enzimas hepáticas?

Dado que el hígado es el órgano central del cuerpo responsable de regular muchas funciones metabólicas, las hepatopatías secundarias son un hallazgo frecuente. Por ejemplo;

• La colestasis, ya sea intra o poshepática, da lugar a un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas. La FA y la GGT, debido a su localización fisiológica en las células epiteliales biliares, son indicadores sensibles de este trastorno. La colestasis intrahepática como consecuencia de la inflamación hepatocelular con obstrucción de los canalículos biliares puede observarse en hepatitis secundarias a cualquier causa. En estos casos también se suele observar un aumento de la ALT y la AST. La colestasis poshepática se produce en trastornos que dan lugar a la obstrucción del conducto biliar. Pueden ser procesos inflamatorios, neoplasias o colelitos. Debido a la proximidad de ambos órganos, la pancreatitis es un motivo frecuente de colestasis poshepática, y la evaluación de la lipasa DGGR es útil en estos casos. 
• Las enfermedades sistémicas que pueden afectar al hígado son múltiples e incluyen enfermedades inflamatorias gastrointestinales, pancreatitis y sepsis. Los nutrientes, minerales, oligoelementos y vitaminas no son los únicos elementos que se pueden absorber desde el intestino y llegar al hígado a través de la vena porta; en el caso de las enfermedades gastrointestinales también se pueden transportar bacterias, toxinas, fármacos y/o citoquinas. En los hepatocitos, los hallazgos citológicos asociados incluyen la acumulación de agua y/o glucógeno y suelen ser de naturaleza leve. En consecuencia, el aumento de la actividad de la ALT también suele ser leve. Las enfermedades infecciosas de origen bacteriano (p.ej., leptospirosis), vírico (p.ej., adenovirus canino tipo 1) o fúngico (p.ej., histoplasmosis), pueden ir asociadas con un aumento importante de las enzimas hepáticas. El aporte de oxígeno es vital para el hígado y en caso de hipoxia, que puede ser secundaria a anemia, hemólisis o enfermedad cardiovascular, se pueden producir lesiones hepatocelulares con niveles alterados de las enzimas hepáticas. 
• También hay que tener en cuenta las lesiones musculares; la actividad de la AST no es específica del hígado, ya que también se encuentra en el tejido muscular cardiaco y esquelético y puede verse aumentada en caso de daño muscular. Debido a la naturaleza inespecífica de la AST, esta enzima se debe valorar junto con otros parámetros de laboratorio. La ALT también puede estar aumentada en algunas distrofias musculares raras; en la mayoría de los casos, la enfermedad muscular activa no está asociada a una pérdida de ALT. Por lo tanto, si se observa un aumento simultáneo de la ALT, es probable que el origen sea hepático. Si la historia clínica y la anamnesis del paciente revelan un posible traumatismo o inflamación muscular, la determinación de la actividad de la creatina quinasa (CK) puede ayudar a determinar si el aumento de la AST se debe a una enfermedad muscular. 
• La hemolisis de los glóbulos rojos (GR) puede dar lugar a un aumento leve de la AST puesto que esta enzima también está presente en los eritrocitos. Este ejemplo demuestra la importancia de valorar los resultados de la hematología junto con los resultados del perfil bioquímico.
• La toxicidad es una causa frecuente del aumento de las enzimas hepáticas y en particular la asociada a la administración de ciertos fármacos. El mecanismo subyacente más importante es la inducción enzimática por parte de los fármacos y esta es una de las principales causas del aumento de la actividad de la FA. Cabe señalar la implicación de los anticonvulsivos como el fenobarbital y la primidona. Los glucocorticoides (especialmente la prednisolona y la prednisona), también pueden afectar a la actividad de la FA, incluso mediante la aplicación tópica (Figura 3). En estos casos, es especialmente importante realizar una anamnesis detallada, ya que es probable que los cuidadores no lo mencionen a menos que se les pregunte específicamente por ello. Los glucocorticoides estimulan la producción de la isoforma de la fosfatasa alcalina inducida por corticoides (C-FA) específica canina. Se puede observar un aumento de la FA durante los siete días posteriores al inicio del tratamiento y para observar una disminución es necesario que transcurran seis semanas después de la suspensión del tratamiento. La interpretación del resultado de la FA como respuesta al tratamiento es más complicada, ya que hay que tener en cuenta el tipo de esteroide administrado, la dosis, la duración del tratamiento y la vía de administración (oral, intravenosa o tópica). Para complicar aún más la interpretación, algunos pacientes pueden mostrar una respuesta muy individualizada a determinados tratamientos.
• Los trastornos óseos también pueden afectar a la actividad de la FA, puesto que esta enzima presenta varias isoformas. La FA ósea tiene su origen en los osteoblastos, por lo que en animales jóvenes en crecimiento se puede observar un aumento de hasta 3 veces de esta isoforma debido a la mayor actividad osteoblástica. El osteosarcoma puede ir acompañado de un aumento de la remodelación ósea; por lo tanto, la neoplasia ósea es parte del diagnóstico diferenciales en adultos con un nivel aumentado de la FA (Figura 4). También hay que tener en cuenta otros trastornos óseos (p. ej., necrosis, fracturas e intervenciones ortopédicas).
• En pacientes con endocrinopatías también se suele observar un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas. El aumento de glucocorticoides endógenos, como en el caso de hiperadrenocorticismo (enfermedad de Cushing), induce la actividad de la enzima C-FA, y este es un hallazgo característico en este trastorno. De hecho, si no se observa un aumento de esta enzima, es poco probable que se trate de Cushing, pero incluso en estos casos, hay que tener en cuenta los signos clínicos, los hallazgos laboratoriales y los resultados de pruebas específicas, como la prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona. Otros trastornos endocrinos, como el hiperparatiroidismo y la diabetes mellitus, también pueden dar lugar al aumento de enzimas hepáticas.

¿Qué utilidad tienen las enzimas hepáticas para el seguimiento de la diabetes mellitus?

El seguimiento del paciente con diabetes mellitus se basa fundamentalmente en la medición de los niveles de glucosa. Sin embargo, estos pacientes presentan un metabolismo lipídico alterado con un aumento de la metabolización lipídica en el hígado, por lo que es útil realizar un seguimiento de las enzimas hepáticas. Citológicamente, se puede observar esteatosis hepática, aunque es más evidente en gatos que en perros. La acumulación de lípidos en los hepatocitos provoca lesiones hepatocelulares y se puede observar un aumento de la ALT o FA (siendo esta última un marcador especialmente sensible para la lipidosis hepática en gatos), así como una lipemia significativa en las muestras de sangre (Figura 5). 

¿Qué pruebas debo hacer a un perro que reciba tratamiento a largo plazo para las convulsiones?

Tal y como se ha descrito antes, los anticonvulsivos como el fenobarbital pueden inducir la producción de la FA. Es importante medir la concentración de fenobarbital ya que valores > 35 µg/ml son hepatotóxicos, por lo que en perros que reciben tratamiento crónico es recomendable realizar un seguimiento de la salud hepática general dos veces al año. Como se ha indicado anteriormente, unos niveles normales de las enzimas hepáticas no permiten descartar una insuficiencia hepática importante; por lo tanto, si se sospecha disfunción hepática en un perro en tratamiento con anticonvulsivos se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de estimulación de ácidos biliares.

¿Es necesario determinar los factores de coagulación en un perro con enfermedad hepática?

En el hígado no solo se sintetizan factores de coagulación, sino también proteínas anticoagulantes, como la proteína S y la proteína C, la antitrombina y el plasminógeno. Por lo tanto, las alteraciones de la función hepática afectan a la producción y la función de las proteínas pro y anticoagulantes. El cuadro clínico de las coagulopatías puede variar desde las presentaciones graves, por ejemplo, con hemorragias espontáneas, a formas subclínicas con tiempos de coagulación prolongados. Es difícil predecir las reacciones individuales de cada paciente. Normalmente, la masa hepática tiene que estar notablemente reducida, con la consiguiente insuficiencia hepática grave, para que la síntesis de factores y proteínas mencionados anteriormente se vea afectada significativamente. El factor VII es el factor de coagulación con menor semivida (6 horas) y cabe esperar la alteración inicial del tiempo de protrombina (TP). 

En muchos casos, cuando se sospecha una hepatopatía, está indicada la punción aspiración con aguja fina o la biopsia hepática para caracterizar mejor la naturaleza de la enfermedad, pero antes de estos procedimientos, es recomendable evaluar los factores de coagulación como el TP y el tiempo de coagulación de la tromboplastina parcial activada (aPTT) para valorar el posible riesgo en pacientes con insuficiencia hepática, aunque no existe una clara correlación directa entre los resultados y la posible tendencia hemorrágica. La prolongación marcada de los tiempos de coagulación puede ir asociada a hemorragias, espontáneas o relacionadas con la biopsia, pero también se ha observado que a veces se presentan estos problemas con tiempos de coagulación ligeramente prolongados o incluso normales. 

¿Cuál es el mejor protocolo para la prueba de estimulación de ácidos biliares? 

La prueba más sensible para evaluar los ácidos biliares y detectar una insuficiencia hepática es la prueba dinámica de estimulación de ácidos biliares. Esta prueba consiste en determinar los ácidos biliares en ayunas (normalmente de 12 horas) y comparar este valor de referencia con una muestra tomada 2 horas después de ingerir alimentos con un contenido moderado de grasa. El consumo de alimentos estimula la contracción de la vesícula biliar y la liberación de ácidos biliares a la circulación enterohepática. El momento en el que se contrae la vesícula biliar no está claro con el valor de referencia, pero es probable que se contraiga con la ingesta de alimentos y, por lo tanto, con ambos valores se puede obtener más información sobre la función hepática.

La interpretación de los resultados de la prueba de estimulación puede ser complicada, ya que en primer lugar hay que asegurarse de la ingesta de alimentos y se deben descartar enfermedades gastrointestinales que puedan provocar un retraso del vaciado gástrico o una disminución de la absorción ileal de la bilis. La contracción de la vesícula biliar puede ser imprevisible y es posible que no se libere toda la bilis almacenada o que la vesícula no se llene completamente de bilis tras la liberación, lo que también puede influir en los resultados. Además, la circulación enterohepática de los ácidos biliares también se ve influida por el metabolismo de las bacterias intestinales. Una regla general para interpretar los resultados es considerar el valor más alto obtenido, independientemente de si se trata de la muestra de referencia o de la estimulada. Si en ambas muestras el valor de los ácidos biliares es > 25 µmol/l, se confirma el diagnóstico de insuficiencia hepática. Los ácidos biliares en ayunas también pueden estar aumentados en casos de colestasis u otras hepatopatías secundarias. Los resultados > 50 µmol/l pueden indicar disfunciones relacionadas con hepatopatías primarias. Los resultados de los ácidos biliares pre y posprandiales entre 20-50 µmol/l son equívocos y se debe repetir el análisis transcurridas 2-3 semanas y tener en cuenta otros hallazgos de laboratorio y/o de diagnóstico por imagen. Por último, cabe señalar que los resultados anormales de los ácidos biliares se pueden deber a varias enfermedades hepatobiliares subyacentes, siendo un hallazgo inespecífico. 

Conclusión

Dada la variedad de parámetros que se incluyen de forma rutinaria en el perfil bioquímico para evaluar la función hepática de un paciente canino, es importante saber cuándo un resultado anormal es significativo y cuándo un resultado normal no permite descartar una posible patología. El veterinario siempre debe interpretar los resultados de las enzimas hepáticas teniendo en cuenta el historial y los signos clínicos del paciente y repetir las pruebas, así como realizar pruebas diagnósticas adicionales, siempre que sea necesario.

Bibliografía adicional 

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