Anestesia per il taglio cesareo nel cane

Introduzione

L’obiettivo principale dell’anestesia nel taglio cesareo è minimizzare gli effetti fetali degli anestetici per minimizzare la depressione fetale a carico dell’apparato respiratorio, del sistema nervoso centrale e del sistema cardiovascolare, e dare alla luce cuccioli vivi e vigorosi. Di pari importanza è fornire un’adeguata analgesia alla madre e prevenire le complicanze legate all’anestesia quali ipotensione, ipoventilazione, ipossiemia, emorragia e ipotermia, che aumentano la morbilità e la mortalità sia nella madre che nei cuccioli. Le proprietà fisico-chimiche che consentono ai farmaci di attraversare la barriera ematoencefalica facilitano anche l’attraversamento della placenta; quindi, bisogna partire dall’ipotesi (con pochissime eccezioni) che tutti gli anestetici, gli analgesici e i sedativi/tranquillanti attraversino la placenta. Il prolungamento del travaglio prima del parto compromette la fisiologia materna, causando depressione fetale come conseguenza di perfusione placentare ridotta, ipossiemia e acidosi. La mortalità della madre e del cucciolo è significativamente aumentata nel taglio cesareo d’emergenza, rispetto a quello di elezione 1 2. La tempistica e la preparazione sono estremamente importanti per la sopravvivenza del cucciolo, sia nel taglio cesareo di elezione che in quello d’emergenza; quindi, conoscere a fondo le variazioni fisiologiche materne e l’impatto potenziale degli anestetici è essenziale per ottimizzare gli esiti, sia per la madre che per il feto (Figura 1).

Variazioni fisiologiche materne

Le richieste metaboliche aumentate imposte dal feto determinano importanti variazioni fisiologiche durante la gravidanza, e influiscono sulla gestione anestesiologica di questi pazienti (Figura 2). Gran parte dei dati che descrivono queste alterazioni sono stati ottenuti nell’uomo e nella pecora ma dovrebbero essere paragonabili, se non maggiori in importanza, nel cane; infatti, il peso alla nascita come percentuale del peso materno è significativamente maggiore 3. La Tabella 1 illustra le variazioni fisiologiche associate alla gravidanza dei sistemi cardiaco, polmonare e gastrointestinale (GI). Queste comportano un rischio anestetico maggiore (dovuto alla riserva cardiaca e respiratoria diminuita e al rischio maggiore di vomito/rigurgito con aspirazione), e necessità minori di anestetico (che potrebbe mettere gli animali a rischio di sovradosaggio da anestetici) 3 4.

A differenza di altri organi maggiori, il flusso ematico uterino non è auto-regolato 4. Il flusso ematico uterino e la perfusione placentare sono direttamente correlati alla pressione arteriosa sistemica e inversamente proporzionali alla resistenza vascolare del miometrio 3. Le diminuzioni nel flusso ematico uterino si traducono in una fornitura minore di ossigeno fetale. Il dolore, lo stress, l’iperventilazione e alcuni farmaci (ad esempio, alfa-2 agonisti) possono tutti diminuire la gittata cardiaca durante il travaglio e contribuire a ridurre il flusso ematico uterino. Il controllo del dolore e dell’ansia sono componenti chiave per la gestione efficace del paziente. Si deve prestare attenzione per evitare la depressione cardiaca dovuta a dosi eccessive di sedativi o anestetici. Nell’uomo, la vena cava posteriore e l’aorta possono subire una compressione nel decubito dorsale, e questo diminuisce il ritorno venoso, la gittata cardiaca e il flusso ematico uterino. Sebbene sia un fattore meno significativo nei cani, si raccomanda di minimizzare la quantità di tempo in decubito dorsale 3 4.

Il rischio di emorragia intraoperatoria è maggiore, dato l’aumento del flusso ematico verso l’utero gravido (20-40 volte la norma) e le ghiandole mammarie 5. L’emorragia intraoperatoria va quantificata e rimpiazzata (fino a perdite del 10% rispetto al volume ematico totale) con quantità 3-4 volte superiori di soluzione di cristalloidi per evitare l’ipotensione e il flusso ematico uterino diminuito associati. Se l’emorragia raggiunge il 20% si deve aggiungere una terapia con colloidi. L’ipotensione può essere trattata con l’efedrina (somministrata in bolo, alla dose di 0,03-0,1 mg/kg IV), cioè il farmaco di elezione nella femmina gravida poiché aumenta la pressione arteriosa senza compromettere il flusso ematico uterino; al contrario, tanto la dopamina quanto la dobutamina diminuiscono il flusso ematico uterino 3 4.

Polmonare

Volume corrente, frequenza respiratoria e ventilazione minuto sono tutti aumentati, mentre diminuisce la capacità funzionale residua (CFR) a causa della dislocazione cranio-dorsale degli organi addominali e del diaframma prodotta dall’utero gravidico 3 4 5. La diminuzione della CFR determina chiusura e atelettasia delle piccole vie aeree. La combinazione di CFR ridotta e consumo di ossigeno aumentato accresce il rischio di ipossiemia nelle fasi di ipoventilazione o apnea (ad esempio, durante l’induzione anestetica 3 4. Se il paziente la tollera, è pertanto raccomandata la pre-ossigenazione prima dell’induzione anestetica per ritardare l’esordio dell’ipossiemia da circa 60 secondi fino a cinque minuti 8.

Gastrointestinale

L’aumento del progesterone sierico diminuisce il tono dello sfintere esofageo inferiore, la motilità GI e lo svuotamento gastrico, mentre la dislocazione craniale dello stomaco aumenta la pressione intra-gastrica; insieme, questi cambiamenti contribuiscono ad aumentare il rischio di rigurgito e aspirazione 3 4. L’aumento della produzione di gastrina e acido gastrico riduce il pH dello stomaco e aumenta il rischio di polmonite ab ingestis ed esofagite nelle pazienti partorienti 4. La somministrazione profilattica di metoclopramide o di antiemetici come maropitant od ondansetron e/o antagonisti dei recettori H2 può contribuire a migliorare questi effetti. È inoltre probabile che i pazienti in emergenza non siano adeguatamente a digiuno, per cui si raccomanda l’induzione endovenosa (EV) seguita dall’intubazione (verificando che la cuffia sia gonfiata correttamente).

L’aumento della pressione intragastrica, esacerbato dalla ventilazione a pressione positiva o dalla manipolazione dei visceri, comporta un rischio di rigurgito passivo; se ciò si verifica, effettuare l’aspirazione e il lavaggio dell’esofago e infondere bicarbonato di sodio al 4% per aumentare il pH nell’esofago inferiore 9.

SNC

La concentrazione alveolare minima degli anestetici inalatori si riduce fino al 40% nelle partorienti 3 4. Tuttavia, può essere compensata saltando la premedicazione con sedativi/tranquillanti. Le tecniche a risparmio di inalatori, come ad esempio i blocchi incisionali, l’analgesia epidurale e quella parenterale, contribuiscono a evitare l’alta concentrazione di inalanti e ridurre la depressione cardiopolmonare e del SNC nel feto.

Farmacologia generale e gravidanza

Il trasferimento placentare dei farmaci è stato studiato principalmente nelle pecore e negli animali da laboratorio, e l’estrapolazione diretta nei cani può essere fuorviante date le differenze di specie nella placentazione, nell’estensione del metabolismo placentare e nel trasporto dei farmaci attraverso la placenta 4. Tuttavia, in generale, le stesse proprietà fisiochimiche che permettono ai farmaci di attraversare la barriera ematoencefalica facilitano anche il loro trasferimento placentare. L’ipotesi più sicura è che la maggior parte dei farmaci, se non tutti, attraversano la placenta e interessano il feto. È dunque preferibile evitare le procedure di elezione che richiedono l’anestesia nel primo trimestre (20 giorni di gestazione nei cani), perché i feti sono più vulnerabili agli effetti teratogeni dei farmaci.

La diffusione semplice è il meccanismo di trasferimento placentare dei farmaci più importante. Le proprietà che favoriscono il trasferimento includono:

• Peso molecolare < 600 Da
• Liposolubilità elevata
• Basso livello del legame proteico
• Non ionizzazione al pH ematico materno 3 4

La maggior parte dei farmaci anestetici, ad eccezione del glicopirrolato e degli agenti di blocco neuromuscolare, hanno pesi molecolari < 300 Da e sono relativamente liposolubili, per cui attraversano facilmente la placenta.

Il legame proteico e il grado di ionizzazione di un farmaco sono determinati dai valori del suo pKa e del pH del sangue, che possono a loro volta influenzare la distribuzione tra madre e feto. Non appena il pH del sangue si riduce, i farmaci acidi come i tiobarbiturici sono meno ionizzati e la frazione di farmaco legata alle proteine diminuisce, determinando un effetto clinico maggiore 3 4 . I farmaci debolmente basici (oppioidi, anestetici locali) diventano più fortemente ionizzati, con conseguente minor effetto sulla madre e il feto 3 4. La ridistribuzione dei farmaci fuori dal feto e nel circolo materno che avviene quando i livelli plasmatici materni si riducono rende difficile la stima clinica delle concentrazioni plasmatiche fetali. Sebbene circa il 50% del sangue della vena ombelicale passi attraverso il fegato fetale, l’attività enzimatica microsomiale e il metabolismo sono minimi 4.

Gli agenti inalatori attraversano prontamente la placenta e vanno titolati al livello più basso necessario per ottenere un’anestesia adeguata. A differenza di alotano e metossiflurano che si affidano principalmente al metabolismo (circa il 20-50% e il 50-75%, rispettivamente) per l’eliminazione, isoflurano e sevoflurano sono quasi interamente eliminati attraverso l’apparato respiratorio. Inoltre, la solubilità ematica ridotta determina una clearance rapida dal neonato purché stia respirando al momento del parto. È importante evitare concentrazioni elevate di agenti inalatori per prevenire la depressione respiratoria e l’apnea neonatali. L’isoflurano è associato a un miglioramento nella sopravvivenza del cucciolo a 7 giorni rispetto al metossiflurano, e non c’è alcuna differenza se confrontato con l’anestesia epidurale 1.

• Gli agenti anticolinergici come l’atropina e il glicopirrolato servono principalmente per ridurre il tono vagale prodotto dagli oppioidi o dalla trazione sull’utero, o per sostenere la frequenza cardiaca fetale. La scelta dipende da quanto si ritiene desiderabile il trasferimento placentare, poiché l’atropina attraversa la barriera placentare, a differenza del glicopirrolato. Il glicopirrolato mitiga l’aumento del tono vagale causato dagli oppioidi mu-agonisti e previene la bradicardia materna e l’eventuale ipotensione. Inoltre, aumenta il pH gastrico e può diminuire la gravità della polmonite chimica in caso di rigurgito e aspirazione nella madre 3. La bradicardia fetale (< 150 battiti/minuto) indica distress fetale ed è uno degli indicatori principali per il taglio cesareo d’emergenza 10. La gittata cardiaca fetale dipende più dalla frequenza cardiaca che dalla pressione arteriosa. Se l’obiettivo è aumentare la frequenza cardiaca del feto, che può essere bassa a causa di ipossiemia, distress fetale od oppioidi mu-agonisti, si può somministrare atropina alla madre. L’aumento della frequenza cardiaca fetale accresce il consumo di ossigeno del miocardio in caso di ipossiemia e può causare un’ischemia miocardica; per questa ragione, l’uso dell’atropina è controverso.
  
  

• I tranquillanti/sedativi sono generalmente da evitare, dato che causano depressione cardiorespiratoria e del SNC. La xilazina, da sola o in combinazione con la ketamina, comporta una frequenza maggiore di morte fetale 1. La medetomidina a basse dosi (< 20 μg/kg) non aumenta l’attività muscolare uterina né causa aborto 3; tuttavia, sia la medetomidina che la dexmedetomidina causano una riduzione significativa della gittata cardiaca nella madre, come conseguenza della vasocostrizione e della bradicardia barocettore-mediata; per questa ragione, le raccomandazioni riportate sull’etichetta del farmaco ne sconsigliano l’uso nelle cagne gravide. Le benzodiazepine (diazepam e midazolam) possono causare depressione, letargia, apnea e ipotermia neonatali, soprattutto alle dosi maggiori. L’acepromazina a basso dosaggio può essere un’alternativa nei cani molto stressati e ansiosi, per evitare la diminuzione del flusso ematico uterino. Il farmaco attraversa lentamente la placenta a causa del maggiore peso molecolare e legame proteico, e non è associato ad alcun aumento della mortalità materna o neonatale 2 4); tuttavia, il suo antagonismo α-adrenergico può provocare vasodilatazione e deve quindi essere evitato nei pazienti disidratati o compromessi.

• Gli oppioidi includono gli agonisti del recettore mu, come ad esempio morfina, idromorfone, ossimorfone, fentanil, metadone e meperidina. La buprenorfina è un mu-agonista parziale, mentre il butorfanolo è un antagonista del recettore mu e un kappa-agonista. Questi ultimi due farmaci producono generalmente livelli di sedazione e depressione respiratoria inferiori rispetto ai mu-agonisti completi, ma offrono un’analgesia meno potente.

La somministrazione di oppioidi alla madre comporta un trasferimento placentare di estensione variabile a seconda del farmaco. Meno del 10% della buprenorfina viene trasferito al feto, mentre il fentanil (che è molto liposolubile) attraversa la placenta in quantità elevate, persistendo parecchio tempo dopo la clearance materna 4. Tra i mu-agonisti spesso usati, la morfina è il farmaco meno liposolubile e appena il 20-30% è in forma non ionizzata al pH plasmatico normale 4. Attraversa la placenta meno rapidamente rispetto agli agonisti più liposolubili come il fentanil. La liposolubilità dell’idromorfone è intermedia rispetto a questi due farmaci.

I neonati sono significativamente più sensibili alla depressione respiratoria e del SNC causata dagli oppioidi, per una serie di ragioni: immaturità dell’SNC, permeabilità aumentata della barriera ematoencefalica e maggiore sensibilità dell’organo terminale; per questo, anche piccoli cambiamenti nella ventilazione possono causare ipossiemia e aumento della mortalità. La depressione respiratoria e del SNC nei neonati appena partoriti può essere invertita con il naloxone.

Induzione dell’anestesia

L’uso di tiopentale, ketamina, xilazina e metossiflurano è stato associato ad aumentata mortalità del cucciolo e/o vigore ridotto nel cucciolo alla nascita, per cui è meglio evitarlo 1 11 12. L’anestesia/analgesia epidurale usata da sola per il taglio cesareo ha effetti minimi sul feto, ma presenta diversi inconvenienti; è tecnicamente difficile, è impossibile proteggere le vie aeree con l’intubazione, e comporta un rischio di paralisi degli arti posteriori, ipotensione o ritenzione urinaria (se si utilizzano oppioidi epidurali).

Il propofol ha emivita breve e metabolismo rapido, incluso il metabolismo extra-epatico, ma può causare depressione cardiopolmonare a seconda della dose e della frequenza di somministrazione. Il propofol seguito dall’isoflurano ha un tasso di sopravvivenza nel cucciolo equivalente all’anestesia epidurale ed è associato a un effetto positivo sulla sopravvivenza neonatale a 7 giorni 1. Il propofol ha tassi di mortalità fetale simili all’induzione con isoflurano tramite maschera ma permette l’induzione EV e consente di controllare rapidamente e proteggere le vie respiratorie 1 13.

L’alfaxalone è disponibile in molti paesi e possiede un’emivita terminale più breve rispetto al propofol 14 15. Due recenti studi sul confronto fra propofol e alfaxalone per l’induzione nel taglio cesareo non hanno trovato differenze significative nella mortalità del cucciolo a 24 ore o fino a 3 mesi dopo il parto, ma entrambi gli studi hanno identificato differenze nel “vigore del cucciolo”. I punteggi di Apgar e tutte le quattro valutazioni del vigore (riflessi di retrazione, suzione, anogenitale e flessorio) erano maggiori nei cuccioli fino a 60 minuti dopo il parto, quando le madri avevano ricevuto alfaxalone 16 17.

Tecnica anestetica

Se il travaglio è già iniziato, i cuccioli hanno verosimilmente un certo grado di distress e la madre può essere esausta e disidratata; in questo caso, si possono somministrare fluidi cristalloidi iniziando in fase preoperatoria e proseguendo durante la chirurgia per risparmiare tempo. È possibile inserire un catetere EV con l’ausilio di un blocco locale utilizzando una siringa da insulina con 18 unità di lidocaina e 2 unità di bicarbonato di sodio. La rasatura e la preparazione chirurgica iniziale dell’addome possono avvenire prima dell’induzione dell’anestesia.

Come notato sopra, il rischio aumentato di rigurgito e aspirazione può essere ridotto utilizzando maropitant (1,0 mg/kg SC somministrato almeno 30 minuti prima della somministrazione dell’oppioide 18). Per le situazioni d’emergenza più gravi si può somministrare maropitant (1,0 mg/kg EV nel giro di 5 minuti mentre viene monitorata la pressione arteriosa) e il disagio dell’iniezione può essere ridotto diluendolo 50:50 con soluzione di cristalloidi. In alternativa, si può utilizzare una premedicazione con oppioide che non provochi vomito (ad esempio, butorfanolo a 0,2-0,3 mg/kg IM o EV). I sedativi, come ad esempio l’acepromazina alla dose di 2,0-5,0 μg/kg IM o EV, vanno riservati alle madri fortemente stressate; occorre tuttavia considerare che questo farmaco ha una durata d’azione prolungata e la sua azione non è reversibile nella madre o nei cuccioli.

La premedicazione con un oppioide, che sia il butorfanolo o un mu-agonista completo, va eseguita anche alle madri tranquille o debilitate poiché diminuisce il dolore, lo stress, nonché la dose necessaria per l’induzione e gli inalanti. L’uso di basse dosi può ridurre gli effetti depressivi sull’apparato respiratorio e l’SNC nei feti/neonati. Come sopra indicato, e a seconda degli obiettivi, si possono somministrare anticolinergici.

L’iniezione epidurale lombosacrale, con un anestetico locale o un oppioide (da soli o in combinazione), può essere effettuata prima o subito dopo l’induzione per fornire anestesia e analgesia. La durata della lidocaina (2,0-3,0 mg/kg, oppure 0,1-0,15 ml/kg a una concentrazione di 20 mg/ml) è di circa 90 minuti, mentre quella della bupivacaina (0,75-1,5 mg/kg, oppure 0,1-0,2 ml/kg a una concentrazione di 7,5 ml/kg) arriva fino a 4-6 ore. Entrambi i farmaci influenzano la funzione motoria degli arti posteriori e possono contribuire all’ipotensione intraoperatoria attraverso il blocco simpatico. In alternativa, si può usare un preparato a base di morfina privo di conservanti in monoterapia per fornire l’analgesia (0,1-0,2 mg/kg); l’esordio d’azione può arrivare fino a 60 minuti, ma non influenza la funzione motoria. Gli oppioidi epidurali possono causare ritenzione urinaria e poiché la dimissione ospedaliera precoce è vantaggiosa per la madre e i cuccioli sani, i proprietari hanno il compito di monitorare la produzione di urina per 24 ore dopo la dimissione. La combinazione di lidocaina (2,0 mg/kg) e morfina (0,1 mg/kg) fornisce un esordio rapido dell’anestesia, accompagnato da un’analgesia sinergica e di lunga durata. La somministrazione di un farmaco epidurale richiede dosi molto inferiori rispetto allo stesso farmaco somministrato per via parenterale; per questa ragione, tale pratica riduce gli effetti sistemici nella madre e nei cuccioli. In alternativa, l’iniezione epidurale può essere eseguita per fornire analgesia postoperatoria dopo che i cuccioli sono stati partoriti e l’incisione suturata.

La pre-ossigenazione della madre (100 ml/kg/minuto mediante maschera facciale per 3 minuti prima dell’induzione) previene l’ipossiemia associata all’ipoventilazione e l’apnea che accompagna l’induzione. Propofol o alfaxalone possono essere utili per l’induzione dell’anestesia, seguiti dal mantenimento con isoflurano o sevoflurano. Si raccomanda un attento monitoraggio della profondità dell’anestesia per titolare l’inalante al livello più basso capace di fornire un’anestesia adeguata nella madre. Si raccomanda inoltre di monitorare parametri quali ECG, pressione arteriosa, pulsossimetria e anidride carbonica teletidalica, al fine di garantire un’adeguata ossigenazione, ventilazione e perfusione nella madre.

Se non si esegue l’anestesia epidurale locale, un blocco con lidocaina lungo la linea di incisione (a 2 mg/kg, diluita con acqua sterile se occorre aumentare il volume) fornirà l’analgesia intraoperatoria. Per prolungare l’analgesia post-operatoria si può somministrare bupivacaina (1,5-2,0 mg/kg) per ottenere un blocco incisionale alla chiusura della linea alba. Le miscele di lidocaina e bupivacaina hanno una durata d’azione ridotta e non sono raccomandate 19.

Se si usa il butorfanolo come premedicazione, non appena i cuccioli vengono partoriti si possono utilizzare analgesici oppioidi più forti quali idromorfone (0,05-0,1 mg/kg EV) o morfina (0,5-1,0 mg/kg lentamente EV). In alternativa, la buprenorfina (0,01-0,02 mg/kg EV) produce livelli minori di sedazione, bradicardia e depressione respiratoria rispetto a un mu-agonista completo; inoltre, offre una durata d’azione molto più lunga (4-10 ore nei cani), anche se il costo può essere significativamente maggiore. Non è stata valutata l’escrezione nel latte materno degli oppioidi, dei FANS o degli anestetici locali. Tuttavia, il passaggio degli oppioidi nel latte è stato studiato accuratamente nell’uomo, e sebbene la maggior parte degli oppioidi sia escreta a basse concentrazioni nel latte umano, questi agenti non rappresentano un rischio significativo per il neonato, a meno che non vengano somministrate dosi generose o ripetute 20. I profili di sicurezza dei FANS non sono stati valutati nei cuccioli inferiori alle 4-6 settimane di età, ma è noto che il carprofene ha un’escrezione limitata ed è non rilevabile (< 25 ng/ml) nel latte delle vacche da latte in allattamento 21.

L’escrezione di lidocaina e bupivacaina e/o dei loro metaboliti comporta un effetto minimo sui neonati umani 22 e le concentrazioni di ropivacaina nel latte sono inferiori rispetto ad altri anestetici locali 23. Anche se possono esserci differenze di specie, in base all’evidenza corrente sembra che gli analgesici più spesso utilizzati possano essere somministrati in sicurezza alle madri in allattamento senza danneggiare i neonati.

Rianimazione del neonato

Le attrezzature e i farmaci per la rianimazione vanno preparati prima dell’induzione dell’anestesia (Tabella 2, Figura 3) tenendo a disposizione (idealmente) un assistente per ogni neonato partorito. La rianimazione deve concentrarsi sulla stimolazione tattile della respirazione e sul mantenimento o il miglioramento della ventilazione, dell’ossigenazione e della temperatura corporea. Durante il parto naturale attraverso il canale pelvico, il torace del neonato viene compresso; questo espelle il fluido dalle vie respiratorie, mentre il rinculo della parete toracica stimola il primo atto respiratorio. Ciò non avviene durante il parto cesareo; quindi, subito dopo il parto, occorre rimuovere le membrane fetali, clampare e recidere il cordone ombelicale, e strofinare energicamente il neonato con asciugamani puliti per favorire la respirazione (Figura 4). Anche la stimolazione dell’area perineale e ombelicale, assieme allo sfregamento dei peli in direzione contraria, può influire positivamente sulla respirazione. Allo stesso tempo, si deve usare una peretta per aspirare muco e fluidi dal naso, dalla bocca e dal faringe (Figura 5). In alcuni paesi è disponibile un dispositivo di aspirazione/rianimazione brevettato che libera le vie respiratorie e stimola il riflesso respiratorio. L’agopuntura può essere utile; si inserisce un ago da 25 G nella giunzione tra i due lati del tartufo nasale finché non tocca l’osso (punto GV26 di Jen Chung); la rotazione dell’ago può contribuire a stimolare la respirazione (Figura 6). La pratica di “far oscillare” i cuccioli neonati tenendoli per le zampe posteriori al fine di facilitare la rianimazione o eliminare i fluidi dal tratto respiratorio non è raccomandata e aumenta la probabilità di lesioni 24.

Spontaneous breathing should be identified by observing the chest wall, listening for vocalization, or auscultation with a stethoscope. The two major causes of fetal depression are hypoxemia and drugs administered to the dam. Vigorous rubbing should continue along with oxygen supplementation and gentle chest compressions. Opioids administered to the dam should be reversed in the neonate with naloxone (0.002-0.02 mg/kg IV or 1-2 drops sublingually) after delivery if the pups are slow to begin breathing, moving and vocalizing. Neonatal heart rates should be ~220 bpm and can be counted by palpating a precordial pulse. Bradycardia usually indicates hypoxemia and should be treated by stimulating ventilation, supplemental oxygen, patient warming and mechanical stimulation as described above. Doxapram (1-2 drops sublingually) can be used as a respiratory stimulant, but it also increases cerebral oxygen consumption and should only be used with oxygen supplementation. There is no evidence against employing the drug in dogs, but its use has been discontinued in humans. If spontaneous breathing is still not observed, the pup should be intubated using a short-bladed laryngoscope and (depending on the size/breed) a flexible 14 or 18G IV catheter or 2.0-3.0 OD endotracheal tube; careful handling is necessary to avoid traumatizing the delicate neonatal tissues. Severe bradycardia or asystole may be treated with epinephrine (0.1 µg/kg) diluted with 0.5 mL of crystalloid fluid, and administered though the umbilical vein (identified as the thin-walled vessel within the umbilical stump; umbilical arteries have thicker walls). Thermoregulation reflexes are underdeveloped in neonates, therefore as soon as the neonate is breathing, moving and vocalizing, they should be placed in a warmed incubator.