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Veterinary Focus

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Uso de antimicrobianos em filhotes de cães e gatos

Publicado 08/08/2022

Escrito por J. Scott Weese

Disponível em Français , Deutsch , Italiano , Español e English

Como devemos abordar a problemática escolha de antibiótico em filhotes de cães e de gatos? J. Scott Weese oferece um guia prático para esse cenário muito comum na clínica de pequenos animais.

Nursing can affect antibiotic uptake by neonates

Pontos-chave

O uso adequado e eficaz de agentes antimicrobianos em neonatos é algo complexo pela falta de dados; por essa razão, são feitas suposições sobre a dosagem.


Muitos fatores influenciam a microbiota de um neonato, mas é provável que o impacto potencialmente mais significativo ocorra se os antimicrobianos forem administrados durante esse período.


A farmacocinética de qualquer agente antimicrobiano – sua absorção, distribuição, metabolismo e eliminação – pode diferir em neonatos quando comparados aos adultos.


A otimização de fatores relacionados com a saúde dos neonatos e da progenitora reduzirá a necessidade de antimicrobianos nesses recém-nascidos, o que ajuda a eliminar a incerteza sobre a dosagem e os possíveis efeitos dos medicamentos a longo prazo.


Introdução

Sabe-se muito bem que os filhotes caninos e felinos não são apenas versões menores de cães e gatos, respectivamente, mas além disso, a fase de filhote em ambas as espécies abrange um período de vida altamente dinâmico, em que há mudanças consideráveis em vários fatores que influenciam a farmacocinética de medicamentos e os riscos de eventos adversos. Embora a fisiologia variável e em rápida mudança nos primeiros anos de vida possa afetar tanto a eficácia como a segurança da terapia antimicrobiana, existem poucas informações específicas sobre as espécies e os medicamentos disponíveis para esse período neonatal crítico. Ensaios clínicos sobre esquemas antimicrobianos ideais, e até dados sobre o benefício ou não desses agentes, são basicamente inexistentes para filhotes de cães e de gatos. Esses fatores dificultam a elaboração de planos terapêuticos baseados em evidências que maximizam os possíveis benefícios do tratamento e minimizam os riscos. Além disso, a amplitude dos riscos potenciais também é pouco compreendida e, mesmo quando os riscos são conhecidos, nossa compreensão é muitas vezes limitada, com informações restritas sobre a incidência e o impacto a longo prazo em situações clinicamente relevantes.

O período neonatal também é muito variável e mutável do ponto de vista microbiológico, à medida que o animal desenvolve sua microbiota comensal crítica e complexa. A consideração dos “efeitos adversos” geralmente se concentra nas interações entre o fármaco e o paciente, com uma reflexão limitada quanto às interações entre esse fármaco e a microbiota. O impacto dos antimicrobianos na microbiota comensal é uma área de crescente interesse e atenção, mas uma em que os dados objetivos são muito escassos. Portanto, a avaliação adequada da relação custo-benefício e o uso de esquemas terapêuticos baseados em evidências representam um desafio no manejo de doenças infecciosas neonatais.

 

Farmacocinética antimicrobiana em neonatos

A farmacocinética envolve o que o corpo faz com um fármaco após a sua administração, algo que depende dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação. Todos esses fatores podem ser diferentes nos neonatos, quando comparados aos adultos, e também sofrem mudanças ao longo do período neonatal. O impacto nas propriedades farmacocinéticas (p. ex., meia-vida, biodisponibilidade, volume de distribuição) pode afetar o potencial de eficácia, bem como os riscos de eventos adversos.

Após a administração, os antimicrobianos devem ser absorvidos na circulação, e isso pode ser imprevisível ou diferente em neonatos. A absorção oral, em particular, pode ser afetada pela idade (Figura 1). Nas primeiras 24 horas de vida, a absorção pode ser muito alta, resultando em biodisponibilidade inesperada e possivelmente indesejável. Portanto, em animais muito jovens, é recomendável evitar os fármacos potencialmente tóxicos que não devem ser altamente absorvidos (p. ex., neomicina). A lactação também pode afetar a absorção de alguns fármacos, seja porque o medicamento se liga aos componentes do leite ou pela impossibilidade de administrar algum medicamento com o estômago vazio (Figura 2). O esvaziamento gástrico mais lento pode ser um fator, pois isso pode retardar a absorção, mas, em última análise, também tem o potencial de aumentar a biodisponibilidade devido a um contato mais prolongado com a mucosa 1. Um pH gástrico mais alto do que em adultos – uma situação comum em lactentes – pode reduzir a absorção de medicamentos que são ácidos fracos (p. ex., fluoroquinolonas); um único estudo relata a falha da administração oral de enrofloxacino em produzir níveis terapêuticos em filhotes felinos lactentes de 6 a 8 semanas de vida, o que ressalta o potencial de complicações 2. Portanto, embora haja pouca informação sobre os medicamentos de uso comum em filhotes de cães e de gatos, existem fatores conflitantes que podem aumentar ou diminuir a biodisponibilidade oral nessa idade do animal.

An animal’s age can affect the absorption of an antimicrobial

Figura 1. A idade do animal pode afetar a absorção de um antimicrobiano; os medicamentos administrados por via oral são particularmente propensos a serem afetados.

Créditos: Shutterstock

Também podem ser usadas outras vias de administração. A administração por sonda gástrica talvez seja necessária em filhotes caninos e felinos que não podem ser tratados de maneira eficaz por via oral, mas são considerados devidamente estáveis e com boa motilidade gastrointestinal. A administração subcutânea provavelmente resulta em níveis medicamentosos semelhantes aos da administração intravenosa e oral, mas pode vir a ser afetada por uma hidratação inadequada e má perfusão, algo que pode ser mais provável em neonatos comprometidos. A administração intraóssea também é uma opção para alguns medicamentos.

Após a absorção, os antimicrobianos se distribuem através do soro para os tecidos. Os recém-nascidos apresentam um maior volume de líquido extracelular, até o dobro em comparação aos adultos, somado à menor quantidade de tecido adiposo e musculatura, o que resulta em uma maior distribuição de fármacos hidrossolúveis (p. ex., penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos) e níveis teciduais correspondentemente mais baixos. As concentrações mais baixas de proteínas séricas e a menor afinidade de ligação às proteínas em neonatos podem aumentar os níveis terapêuticos livres (ativos) de compostos com alta afinidade de ligação proteica, como a cefovecina, e isso também aumenta a taxa de eliminação. O antimicrobiano livre no local afetado é o fator que influenciará a eficácia antibacteriana potencial; portanto, o médico-veterinário deve estar ciente de que talvez seja necessário aumentar ou diminuir a dose, dependendo do medicamento e de cada paciente individualmente.

O metabolismo também pode ser influenciado por níveis mais baixos de enzimas envolvidas no metabolismo hepático de fármacos, particularmente nas primeiras quatro semanas de vida. Os rins são o local de eliminação de muitos fármacos, e a excreção renal é afetada pela taxa de filtração glomerular e pelos mecanismos de transporte tubular renal, os quais mudam ao longo do tempo. Isso é relevante principalmente em uma idade muito precoce, pois é provável que as funções renal e hepática estejam em níveis próximos aos do adulto por volta de 4 a 6 semanas de vida. Antes desse período de tempo, pode haver um aumento do risco de toxicidade, particularmente de medicamentos (como o cloranfenicol) que tenham margens de segurança mais estreitas e dependam do metabolismo hepático. A meia-vida do enrofloxacino em filhotes caninos de 2, 6 e 8 semanas de vida mostrou ser significativamente menor do que em adultos por conta de uma maior taxa de eliminação, resultando em menores concentrações de pico do fármaco 2.

Nursing can affect antibiotic uptake by neonates

Figura 2. A lactação pode afetar a absorção de antimicrobianos pelos neonatos, pois alguns antibióticos podem se ligar aos produtos lácteos, e também pelo fato de que o leite materno ingerido evita que os medicamentos sejam administrados a esses filhotes com o estômago vazio.

Créditos: Shutterstock

Ajustes de doses em neonatos

A falta de dados gera desafios na hora de ajustar os tratamentos aos neonatos. A partir do que foi exposto anteriormente, fica claro que pode haver fatores capazes de induzir à necessidade de doses mais altas (p. ex., maior volume de distribuição) ou, por outro lado, de doses mais baixas ou intervalos posológicos prolongados (p. ex., depuração [clearance] tardia). Como o metabolismo e a excreção podem ser imprevisíveis em animais jovens e variam muito de acordo com a idade no primeiro mês de vida e entre os filhotes, é difícil prever a farmacocinética no nível do paciente; além disso, não há recomendações baseadas em evidências para filhotes de cães e de gatos. Para medicamentos altamente hidrossolúveis com amplas margens de segurança (p. ex., betalactâmicos), a dosagem no limite superior da dose para adultos com o intervalo posológico também para adultos é razoável, em particular nos animais com quatro semanas de vida ou mais. Do ponto de vista histórico, as recomendações da literatura especializada que podem aconselhar doses reduzidas de adultos (às vezes, substancialmente diminuídas) são infundadas e, portanto, é melhor evitá-las. A Tabela 1 identifica antimicrobianos comuns e sugere as prováveis dosagens para uso em animais jovens. Uma vez que os filhotes de cães e de gatos tenham atingido 6 semanas de vida, é provável que as doses normais de adultos possam ser confortavelmente utilizadas para a maioria dos antimicrobianos.

Table 1. Potential dosing approaches for young puppies and kittens.

Medicamento e dose para adultos Considerações em neonatos

Amicacina

10-15 (gatos) ou 15-30 (cães) mg/kg IV/SC/IM a cada 24 horas

Maior distribuição em filhotes do que em adultos. Eliminação renal reduzida. Risco de oto e nefrotoxicidade. Recomendações de dosagem variável em bebês humanos. Considere estender o intervalo da dose para filhotes caninos/felinos. O ideal é monitorar os níveis terapêuticos. Antibiótico reservado para infecções graves.

Amoxicilina

11-20 mg/kg VO a cada 8 a 12 horas

Maior distribuição e ampla margem de segurança. Ampla faixa de dosagem em bebês humanos; por isso, a dose é de 20-50 mg/kg a cada 12 horas; no entanto, deve-se considerar a dosagem a cada 8 horas (e doses mais baixas) em indivíduos com mais idade (> 1 mês).

Amoxicilina + ácido clavulânico

13,75-20 mg/kg VO a cada 12 horas

Pouco se sabe sobre a farmacocinética do ácido clavulânico.

Embora se recomende a dose de 15 mg/kg VO a cada 12 horas em seres humanos, é comum o uso de doses mais altas de amoxicilina. Considerando os possíveis efeitos adversos do ácido clavulânico, é sensata a utilização de doses mais baixas que as da amoxicilina isolada (p. ex., 15-20 mg/kg VO a cada 12 horas).

Ampicilina

20-40 mg/kg IV a cada 4 a 8 horas

Maior distribuição e ampla margem de segurança.

50 mg/kg IV a cada 4 a 6 horas. Doses mais altas podem ser adequadas em algumas situações.

Ceftiofur sódico

2,2 mg/kg IV/SC/IM a cada 12 a 24 horas

2,5 mg/kg SC a cada 12 horas

Existem diferentes preparações de ceftiofur disponíveis. É melhor evitar o ácido livre cristalino de ceftiofur, uma vez que a farmacocinética dessa formulação de liberação sustentada é desconhecida e pode ser imprevisível em filhotes caninos/felinos.

Cefalexina

22-30 mg/kg VO a cada 12 horas

É provável que as doses de adultos sejam apropriadas; o limite superior da faixa de dosagem é provavelmente ideal.

Cefotaxima

40-50 mg/kg IV/SC/IM a cada 8 horas

Boa escolha para cobertura sistêmica de amplo espectro em pacientes críticos. O limite superior da faixa de dosagem para adultos é provavelmente adequado. Considere um intervalo de dosagem prolongado (a cada 12 horas) em animais com < 1 semana de vida.

Clindamicina

10-15 mg/kg VO/IV a cada 12 horas

As doses de adultos provavelmente são apropriadas, mas o limite inferior da faixa de dosagem deve ser considerado em animais muito jovens (< 1 semana).

Doxiciclina

5-10 mg/kg VO/IV a cada 12 a 24 horas

A mancha nos dentes não é uma preocupação.

As doses habituais de adultos são provavelmente apropriadas.

Fluoroquinolonas

Enrofloxacino

Cães: 5-20 mg/kg VO/IV a cada 24 horas

Marbofloxacino

2,75-5,5 mg/kg VO a cada 24 horas

Orbifloxacino

2,5-7,5 mg/kg VO a cada 24 horas

Pradofloxacino

Cães: 3-4,5 mg/kg VO a cada 24 horas; Gatos: 7,5 mg/kg VO a cada 24 horas

Maior distribuição. Eliminação renal reduzida.

Evite nos animais em fase de crescimento, a menos que sejam essenciais.

O uso a curto prazo em doses regulares provavelmente apresenta um risco limitado, mas o risco de artropatia ou tendinopatia permanece.

Evite o enrofloxacino em filhotes felinos por conta da retinopatia.

O limite inferior das doses típicas a cada 24 horas pode ser melhor em animais muito jovens (< 1 semana).

 

Questões específicas relativas aos medicamentos

Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídeos têm excelente atividade contra bactérias Gram-negativas (incluindo a maioria das bactérias multirresistentes e Pseudomonas spp.) e boa atividade estafilocócica, com eficácia limitada contra outros Gram-positivos e nenhuma atividade contra anaeróbios. Esses antibióticos devem ser administrados por via parenteral e podem estar associados a nefro e ototoxicidade; os riscos são menores com amicacina, em comparação à gentamicina. Os riscos de nefrotoxicidade são maiores com desidratação ou má perfusão, mas a incidência de toxicidade não é conhecida. Embora seja comum o encontro de afirmações de que se devem evitar os aminoglicosídeos em filhotes de cães e de gatos, não há dados reais que apoiem tal recomendação; além disso, essa classe de medicamentos é utilizada, quando necessário, em neonatos de várias outras espécies, inclusive de seres humanos. De fato, a gentamicina é relatada como o segundo antimicrobiano mais comumente utilizado em unidades de terapia intensiva (UTIs) neonatais humanas depois da ampicilina1Apesar de não serem recomendados para uso rotineiro, os aminoglicosídeos podem ser úteis para o tratamento guiado por cultura de muitas bactérias multirresistentes e como uma escolha empírica para cobertura de Gram-negativos em pacientes particularmente de alto risco (p. ex., sepse), em que o risco de toxicidade é superado pelo risco de morte iminente por infecção. Medidas para garantir uma boa perfusão e hidratação reduzirão os riscos. Um ponto importante a ser assinalado é que os primeiros sinais de toxicidade vistos em adultos (o desenvolvimento de cilindros granulares) não são observados de forma tão consistente em neonatos, dificultando o monitoramento desses casos. 

Pouco se sabe sobre a dosagem dessa classe de medicamentos em filhotes de cães e de gatos. Os neonatos apresentam uma distribuição mais ampla do fármaco, mas uma eliminação renal reduzida. Em potros, empregam-se doses mais altas, em comparação a cavalos adultos (p. ex., amicacina a uma dose de 20-25 mg/kg a cada 24 horas versus 10-15 mg/kg a cada 24 horas), mas em recém-nascidos humanos a dose do medicamento tende a ser semelhante à dos adultos, embora com um intervalo de dosagem estendido – para bebês de peso normal ao nascer com menos de 1 semana de vida, recomenda-se a administração a cada 30 a 36 horas 1mas o monitoramento dos níveis terapêuticos geralmente orienta tanto a dose como a frequência. Pelo menos em teoria, a avaliação dos níveis máximos e mínimos (ou seja, de pico e vale, respectivamente) do fármaco pode permitir uma melhor adaptação das doses a cada animal individualmente, o que pode exigir uma dose mais alta (por conta da maior distribuição), mas um intervalo de dosagem mais longo (em virtude da eliminação renal reduzida).

Doxiciclina

A doxiciclina é um antimicrobiano de amplo espectro com atividade contra uma variedade de patógenos bacterianos Gram-positivos, Gram-negativos, transmitidos por vetores, e atípicos. Embora o uso de tetraciclina possa provocar o aparecimento de manchas nos dentes se utilizada nos indivíduos em crescimento 3, esses riscos não estão presentes com a doxiciclina, pois este agente não tem a mesma afinidade de ligação ao cálcio que a tetraciclina. Portanto, a doxiciclina não é contraindicada em crianças pequenas*, e não há necessidade de evitar seu uso em filhotes caninos e felinos devido a preocupações com manchas nos dentes ou no desenvolvimento das estruturas dentárias. As preocupações anteriores sobre o surgimento de manchas nos dentes em crianças provavelmente contribuíram para uma investigação mínima sobre o uso de doxiciclina em neonatos, pois há pouca informação disponível. Embora não tenham sido identificadas diferenças significativas na farmacocinética em 2 a 8 anos de idade em comparação a crianças mais velhas 4os dados são escassos para crianças mais novas. Como a doxiciclina é, de modo geral, considerada um fármaco seguro, a dosagem não é alterada em pacientes humanos com comprometimento renal – as doses de adultos são razoáveis para filhotes de cães e de gatos.

* https://www.cdc.gov/rmsf/doxycycline/index.html

Cefalosporinas

As cefalosporinas costumam ser opções seguras e eficazes em animais jovens. A cefalexina é comumente utilizada e oferece uma excelente cobertura contra microrganismos Gram-positivos (p. ex., Staphylococcus e Streptococcus spp.), com efeitos bastante limitados contra Gram-negativos. Administrada por via oral e com ampla margem de segurança, a cefalexina é uma boa opção para os casos em que o foco está nos patógenos Gram-positivos.

As cefalosporinas de terceira geração, como a cefotaxima e o ceftiofur, são boas opções extralabel (i. e., utilizadas fora da indicação do rótulo) para os casos em que é necessária uma cobertura de amplo espectro. Essa classe de medicamentos possui excelente atividade contra Gram-negativos e mantém boa atividade contra Gram-positivos, mas não tem nenhuma atividade contra enterococos, e a maioria deles é ineficaz contra Pseudomonas spp. (exceto cefalosporinas antipseudomonas, como ceftazidima). Esses antibióticos são boas opções para o tratamento guiado por cultura e para a terapia empírica de pacientes gravemente enfermos, em que há necessidade de uma cobertura confiável de amplo espectro. A cefotaxima também é comumente utilizada quando há suspeita de infecção do sistema nervoso central (SNC), devido à boa penetração da barreira hematoencefálica e à capacidade de administrar altas doses com segurança. Também se pode lançar mão da cefpodoxima por via oral.

J. Scott Weese

As penicilinas têm uma ampla margem de segurança em neonatos.

J. Scott Weese

Tal como acontece com outros betalactâmicos, a eliminação renal é reduzida nos primeiros anos de vida, embora a ampla margem de segurança indique que isso possa ser uma pequena preocupação. No entanto, os recém-nascidos humanos recebem doses mais altas e intervalos de dosagem mais longos (50 mg/kg a cada 12 horas durante os dias 0 a 7 de vida e a cada 8 horas durante os dias 7 a 28), em comparação com as recomendações para bebês com mais de 28 dias de vida (37,5 mg/kg a cada 6 horas) 1.

A cefovecina não é recomendada para uso rotineiro; por ser um fármaco altamente ligado a proteínas, suas propriedades farmacocinéticas podem ser muito diferentes em recém-nascidos. Além disso, a cefovecina não é uma boa opção para E. coli, com exceção de infecções do trato urinário inferior. Como esse fármaco ocupa a melhor posição para o tratamento de foliculite superficial e cistite bacteriana nos pacientes em que a administração é problemática, existe uma indicação limitada em filhotes de cães e de gatos.

Clindamicina

A clindamicina é outra opção oral com excelente atividade contra bactérias Gram-positivas e anaeróbias. Em seres humanos, recomendam-se doses diárias de 15-20 mg/kg para bebês com menos de 28 dias de vida, em comparação com 20-40 mg/kg em bebês com mais idade (em ambos os casos, divididas em 3-4 doses), embora a dosagem de 9 mg/kg a cada 8 horas tenha sido sugerida para todos os recém-nascidos com peso normal ao nascer 5Embora não haja dados disponíveis para cães e gatos, é provável que os esquemas de dosagem semelhantes aos utilizados em adultos sejam satisfatórios. O limite inferior da faixa de dosagem pode ser considerado para indivíduos muito jovens, em virtude de uma depuração (clearance) presumivelmente mais lenta.

Fluoroquinolonas

As fluoroquinolonas são excelentes fármacos contra Gram-negativos, com menor atividade contra Gram-positivos e nenhuma atividade (exceto o pradofloxacino) contra anaeróbios. A preocupação mais reconhecida com a administração de fluoroquinolonas a animais em crescimento é o desenvolvimento de defeitos na cartilagem. Os efeitos tóxicos do enrofloxacino sobre condrócitos e células tendíneas dos cães foram identificados in vitro 6,7 e a bula do produto norte-americano para o enrofloxacino indica que alterações microscópicas na cartilagem articular se desenvolveram em filhotes de mais idade com uma dose de 5-25 mg/kg por 30 dias. No entanto, não há relatos de alterações clínicas em filhotes de 2 semanas ou de 29 a 34 semanas de vida que receberam 25 mg/kg/dia por 30 dias. Dois estudos recentes em potros não identificaram lesões de cartilagem após o tratamento de éguas durante o final da gestação 8,9, mas erosões graves de cartilagem foram identificadas em 2 de 2 potros (100%) tratados com o uso de doses-padrão no período pós-natal 9. Isso é compatível com um relatório anterior (publicado apenas sob a forma de um resumo), o qual constatou danos à cartilagem articular em 4 de 4 potros recém-nascidos tratados 10. O número e o tamanho limitados dos estudos dificultam a avaliação da segurança, assim como a completa ausência de estudos a campo utilizando doses clinicamente aplicáveis em várias idades. Também pode haver preocupações com a ruptura do tendão (com base em um estudo de cultura de células caninas 7), mas a incidência disso em adolescentes humanos é muito baixa 11 e nada se sabe sobre os riscos em cães e gatos.

A ocorrência de retinopatia também é reconhecida com essa classe de medicamentos, sendo relatada como um problema dose-dependente em gatos tratados com enrofloxacino 12Para reduzir o risco, recomendam-se doses mais baixas (5 mg/kg a cada 24 horas); entretanto, isso talvez não seja adequado para animais jovens com depuração (clearance) renal potencialmente diminuída. As doses mais baixas também não são desejáveis para um fármaco dependente da concentração, em que altos níveis de pico do fármaco e as relações AUC:MIC* são importantes para a atividade bactericida.

* AUC = área sob a curva; MIC = concentração inibitória mínima.

Em geral, os riscos apresentados pelo uso de curta duração de doses clinicamente relevantes em filhotes de cães e de gatos não são claros, embora provavelmente sejam maiores em animais muito jovens. Contudo, há poucas indicações para o uso de fluoroquinolonas em filhotes de ambas as espécies, pois existem outros medicamentos mais seguros com um espectro antimicrobiano semelhante (p. ex., cefalosporinas de 3ª geração). O uso das fluoroquinolonas pode ser considerado, idealmente por um curto período de tempo, em alguns casos em que não se indicam outros antimicrobianos de rotina por conta de fatores relacionados com a bactéria ou o paciente, uma vez que os benefícios podem superar os riscos. Doses mais baixas podem reduzir o risco, mas também podem ser indesejáveis em termos de eficácia bactericida; portanto, é provavelmente melhor se concentrar em minimizar a duração do tratamento, em vez de reduzir a dose.

Penicilinas

Os antibióticos dessa categoria, incluindo as penicilinas potencializadas, são amplamente utilizados em neonatos, em particular a combinação oral de amoxicilina e ácido clavulânico, e a ampicilina parenteral. O uso dessa categoria de antimicrobianos também é amplo em neonatos de outras espécies, sendo a ampicilina o fármaco mais usado em UTIs neonatais humanas 1. Talvez haja uma distribuição maior e uma eliminação mais lenta em neonatos, algo que foi demonstrado em filhotes caninos com ampicilina. Por isso, a dose correspondente recomendada é de 50 mg/kg IV a cada 4 a 6 horas para filhotes caninos de 6 semanas 13. Doses mais altas podem ser consideradas para filhotes caninos mais jovens. Em seres humanos, emprega-se uma dose neonatal de até 200 mg/kg a cada 6 horas, em comparação com 20-40 mg/kg a cada 4 a 6 horas para adultos. A ampicilina também pode ser administrada por via intraóssea em filhotes de cães e de gatos na mesma dose do uso IV, quando o acesso venoso não estiver disponível 13,14.

Pode ser adotada uma abordagem semelhante com a amoxicilina, um fármaco basicamente análogo à ampicilina, mas com uma excelente biodisponibilidade oral. Dado o maior volume de distribuição e segurança, são recomendadas doses mais altas em recém-nascidos humanos (50 mg/kg VO a cada 12 horas) 15. Como a meia-vida é curta, deve-se considerar uma dosagem mais frequente (a cada 8 horas) em filhotes caninos e felinos com mais idade (p. ex., > 1 mês). A amoxicilina-ácido clavulânico é uma combinação muito comumente utilizada em neonatos e pode ser obtida na forma de suspensão oral fácil de usar. Os parâmetros farmacocinéticos da amoxicilina são aqueles descritos anteriormente, mas pouco se sabe sobre o ácido clavulânico; portanto, seria aceitável o uso do limite superior das faixas de dosagem normais.

 

Antimicrobianos e a microbiota comensal

O corpo contém uma vasta população microbiana (a microbiota) e seu complemento de genes (o microbioma). Embora tenha havido enormes avanços em nossa capacidade de estudar essas complexas populações microbianas presentes no intestino, no trato respiratório, na pele e em outros locais, ainda não está claro como essas populações interagem com o hospedeiro. Também permanece incerto o impacto exercido pela microbiota e sobre ela. No entanto, é inegável que a microbiota (em particular, a fração intestinal) tem interações profundas e complexas com o corpo, tanto localmente dentro do intestino como fora dele.

Na hora do nascimento, um filhote de cão ou de gato é “inundado” com exposições microbianas, desde o momento do parto (se não antes) e por toda a vida. Os neonatos são expostos à microbiota da mãe a partir de órgãos como vagina, pele, tratos respiratório e intestinal, bem como à microbiota do leite, do ambiente, de cuidadores humanos e de quaisquer outros contatos (Figura 3). Essas exposições precoces moldam o desenvolvimento da microbiota, e algumas podem ter impactos duradouros. Por exemplo, os bebês humanos que nascem por cesariana desenvolvem uma microbiota diferente daqueles nascidos por via transvaginal, e essas alterações podem persistir por meses 16. Todavia, a exposição a agentes antimicrobianos é provavelmente o fator que mais influencia a microbiota, já que a terapia antimicrobiana pode afetar a microbiota intestinal de forma significativa 17,18,19Esses impactos podem persistir muito tempo após o tratamento, e tal terapia pode interferir no importante desenvolvimento da microbiota comensal e influenciar suas complexas interações com o organismo.

The microbiota of a puppy or kitten is influenced from the moment of delivery

Figura 3. A microbiota de filhotes de cão ou de gato é influenciada desde o momento do parto (se não antes), e procedimentos como cesariana podem ter um impacto a longo prazo sobre o microbioma de um animal.

Credit: Shutterstock

Um dos principais aspectos do desenvolvimento imunológico é a tolerância, em que o corpo aprende a regular a resposta imune e a não responder (ou a não reagir de forma exagerada) à carga antigênica comensal maciça. Por exemplo, o uso de antibióticos em bebês é associado a um aumento do risco de asma, relacionado com alterações na microbiota intestinal 20. Outros estudos também relataram associações entre o uso de antimicrobianos em crianças e o subsequente risco de distúrbios alérgicos, incluindo asma, atopia e alergia alimentar 21,22,23. Embora isso não tenha sido estudado em cães e gatos, é razoável suspeitar que alterações na microbiota intestinal decorrentes do uso precoce de antimicrobianos possam afetar de maneira semelhante o risco de doenças imunomediadas, como atopia e alergia alimentar. O uso materno de antimicrobianos durante a gravidez também pode afetar a microbiota em seres humanos (e, presumivelmente, em outras espécies), e a exposição pré-natal a antimicrobianos está associada ao maior risco de doenças alérgicas em seres humanos 23Embora os antimicrobianos sejam necessários para o tratamento de doenças bacterianas, essas preocupações destacam a necessidade de uma boa gestão antimicrobiana. Medidas para reduzir o risco de doenças (p. ex., bom manejo, cuidados pós-natais adequados) com o uso limitado de antimicrobianos nos casos em que eles são claramente indicados podem presumivelmente ter benefícios de longa duração sobre a saúde de filhotes caninos e felinos.

Exemplos de uso de antimicrobianos em neonatos

Doença do trato respiratório

As enfermidades infecciosas das vias respiratórias são comuns, especialmente em ambientes de canis e abrigos que envolvem o movimento e a miscigenação abundantes de animais. Diversos patógenos podem estar envolvidos, dos quais apenas uma parcela deles é de origem bacteriana. Mesmo quando há o envolvimento de patógenos bacterianos, a terapia antimicrobiana nem sempre é necessária. A decisão é influenciada pela gravidade e cronicidade da doença, pelo acometimento ou não do trato respiratório inferior e pela idade do animal.

A doxiciclina é uma boa opção para infecção do trato respiratório superior nos casos em que parece haver um componente bacteriano ou se houver preocupações quanto à possibilidade de evolução para pneumonia bacteriana. Esse medicamento também é indicado na suspeita do envolvimento de Mycoplasma spp., embora a determinação da relevância desse organismo possa ser um desafio. A combinação de amoxicilina/ácido clavulânico pode ser considerada para doença leve a moderada, mas é abaixo do ideal, em comparação com a doxiciclina, em virtude da resistência em alguns patógenos importantes (p. ex., Bordetella spp.), ausência de atividade contra Mycoplasma, atividade relativamente baixa contra bactérias Gram-negativas produtoras de betalactamase, e penetração relativamente fraca do líquido de revestimento epitelial.

Com uma doença mais grave ou rapidamente progressiva, fica indicada a cobertura de amplo espectro. O tratamento parenteral costuma ser indicado com essa gravidade da doença (p. ex., cefotaxima, ceftiofur, ampicilina + amicacina, clindamicina + amicacina); entretanto, desses fármacos, apenas a clindamicina tem alguma atividade contra o Mycoplasma, mas esse efeito é mínimo. Como esse microrganismo provavelmente desempenha, na melhor das hipóteses, um papel de coinfecção em pacientes com doença grave, esses medicamentos continuam sendo boas opções para indivíduos com evidência de pneumonia bacteriana grave, com ou sem sepse. O tratamento oral pode ser utilizado em pacientes com boa motilidade gastrointestinal; as opções incluem a cefpodoxima, mas esse tipo de terapia deve ser evitado em pacientes gravemente enfermos. Quando o envolvimento ocular é o principal problema clínico, os antimicrobianos tópicos podem ser suficientes.

Septicemia

A septicemia é uma condição aguda com risco de vida que requer terapia antimicrobiana imediata e eficaz. Embora o tratamento guiado por cultura seja o ideal, com base em amostras de sangue ou cultura de amostras de outros locais afetados, os resultados não estão disponíveis até dias após o início do tratamento. Portanto, é necessário um tratamento empírico rápido e eficiente e, a menos que haja uma forte suspeita de alguma causa (p. ex., desenvolvimento de sepse a partir de um foco séptico conhecido ¾ de onde foram obtidos os resultados da cultura), há necessidade de uma cobertura empírica de amplo espectro, com particular eficácia contra enterobactérias, estafilococos e estreptococos. A administração parenteral é indicada devido ao potencial de má absorção oral e, para tanto, emprega-se a via IV, sempre que possível. As várias opções para a cobertura de amplo espectro compreendem uma cefalosporina de 3ª geração (p. ex., cefotaxima, ceftiofur) ou combinações de clindamicina e amicacina ou ampicilina e amicacina. A princípio, a cefotaxima ou o ceftiofur são provavelmente as opções mais seguras em pacientes muito comprometidos, em função do maior risco de nefro e ototoxicidade naqueles animais com desidratação ou má perfusão. Trata-se de uma recomendação comum em casos de sepse neonatal humana, com ou sem ampicilina. A cefovecina não é indicada devido à sua inatividade contra E. coli nos tecidos e farmacocinética incerta em neonatos. Se houver suspeita do envolvimento de enterococos – na maioria das vezes uma preocupação em infecções nosocomiais (i. e., hospitalares) – a ampicilina deve fazer parte do esquema terapêutico escolhido (p. ex., ampicilina + cefotaxima, ampicilina + amicacina).

Diarreia neonatal

A diarreia neonatal é comum na maioria das espécies e pode ter inúmeras causas infecciosas e não infecciosas (p. ex., dietéticas). A diarreia em si não é uma indicação de tratamento antimicrobiano e, na verdade, essa terapia pode até ser contraindicada, uma vez que o impacto sobre a microbiota pode ser prejudicial. As decisões para a implementação de terapia antimicrobiana devem ser feitas com base no estado sistêmico do animal e caso haja alguma preocupação de que o paciente seja ou esteja em alto risco de desenvolver sepse. Estado mental alterado, temperatura corporal anormal e diarreia sanguinolenta levantariam preocupações quanto à possibilidade de  translocação bacteriana e sepse; nesse caso, todos são indicadores razoáveis para iniciar a terapia antimicrobiana. Como os antimicrobianos são direcionados ao tratamento ou à prevenção da sepse, a abordagem é a mesma da sepse (p. ex., cefotaxima, ceftiofur).

Considerações finais

Os antimicrobianos são medicamentos que podem não só salvar vidas, mas também afetá-la por meio de efeitos adversos e impactos no desenvolvimento a longo prazo. O uso adequado e eficaz de agentes antimicrobianos em cães e gatos recém-nascidos é algo complexo pela falta de dados; por isso, é necessário fazer suposições sobre a dosagem. As diferenças entre os animais jovens e suas contrapartes adultas devem ser consideradas na escolha dos medicamentos e esquemas posológicos, a fim de maximizar a probabilidade de eficácia e minimizar o risco de efeitos adversos. Acima de tudo, todos os esforços devem ser feitos para otimizar a saúde materna e neonatal, com o objetivo de reduzir a necessidade de antimicrobianos, eliminando os problemas relacionados com a dosagem incerta e os efeitos a longo prazo.

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J. Scott Weese

J. Scott Weese

J. Scott Weese é atualmente professor do Ontario Veterinary College (Faculdade de Medicina Veterinária de Ontário) e diretor do Centro de Saúde Pública e Zoonoses da University of Guelph (Universidade de Guelph). Leia mais

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