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Veterinary Focus

Numero 32.1 altro: scientifici

Uso degli antibiotici in cuccioli e gattini

Pubblicato il 04/05/2022

Scritto da J. Scott Weese

Disponibile anche in Français , Deutsch , Português , Español e English

Come affrontare la scelta problematica degli antibiotici in cuccioli e gattini? J. Scott Weese offre una guida pratica per la pratica quotidiana.

La lattazione può influenzare l’assorbimento degli antibiotici da parte del neonato

Punti chiave

L’uso corretto ed efficace degli antibiotici nei neonati è complicato dalla mancanza di dati, che richiede di formulare ipotesi sul dosaggio.


Molti fattori influenzano il microbiota del neonato, ma l’impatto potenzialmente più profondo è dato dal fatto che antibiotici vengano somministrati o meno in questa fase.


La farmacocinetica, l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di qualsiasi antibiotico possono differire nei neonati rispetto agli adulti.


Ottimizzare i fattori relativi alla salute neonatale e materna riduce la necessità di usare questi farmaci nel neonato, contribuendo a sollevare dall’incertezza sul dosaggio e i possibili effetti a lungo termine.


Introduzione

È ben noto che cuccioli e gattini non sono solo versioni più piccole dei cani e dei gatti; la fase di crescita è un periodo fortemente dinamico, in cui avvengono cambiamenti sostanziali che influenzano la farmacocinetica e i rischi di eventi avversi. La fisiologia, variabile e in rapida evoluzione nei primi anni di vita, può avere un impatto sia sull’efficacia, sia sulla sicurezza della terapia antibiotica, e sono disponibili poche informazioni specie-specifiche e farmaco-specifiche per questo periodo critico. Gli studi clinici riguardanti i regimi di terapia ottimali, e persino i dati sul beneficio degli antibiotici, sono in gran parte inesistenti per i cuccioli e i gattini. Questi fattori complicano lo sviluppo di programmi terapeutici basati sull’evidenza capaci di massimizzare i potenziali benefici terapeutici minimizzando al tempo stesso i rischi. Inoltre, anche la portata dei potenziali rischi è poco conosciuta e, laddove i rischi siano noti, la nostra comprensione è spesso limitata, con poche informazioni sull’incidenza e sull’impatto a lungo termine nelle situazioni clinicamente rilevanti. 

Il periodo neonatale è microbiologicamente variabile e mutevole, man mano che il soggetto sviluppa il proprio microbiota commensale, critico e complesso. La considerazione degli “effetti avversi” si è generalmente concentrata sulle interazioni farmaco-paziente, badando poco alle interazioni farmaco-microbiota. L’impatto degli antibiotici sul microbiota commensale è un’area di crescente interesse e attenzione, caratterizzata da scarsità di dati. La corretta valutazione del rapporto costi-benefici e l’uso di regimi terapeutici basati sull’evidenza rappresentano pertanto una sfida della patologia infettiva neonatale. 

Farmacocinetica degli antibiotici nel neonato

Per farmacocinetica s’intende l’effetto del farmaco sull’organismo dopo la somministrazione: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione. Tutte queste funzioni possono essere diverse nel neonato rispetto all’adulto, e possono anche cambiare all’interno del periodo neonatale. L’impatto sulla farmacocinetica (emivita, biodisponibilità, volume di distribuzione) può influire sul potenziale di efficacia, così come sui rischi di evento avverso.

Dopo la somministrazione, gli antibiotici vengono assorbiti nella circolazione, a volte in maniera imprevedibile o diversa nel neonato. L’assorbimento orale, in particolare, può essere influenzato dall’età (Figura 1). Nelle prime 24 ore di vita, l’assorbimento potrebbe essere molto elevato, con conseguente aumento della biodisponibilità, potenzialmente indesiderata. I farmaci potenzialmente tossici, non concepiti per essere largamente assorbiti (ad es. neomicina) dovrebbero quindi essere evitati nei soggetti molto giovani. L’assunzione di latte materno può avere un impatto sull’assorbimento di alcuni farmaci, sia perché il farmaco si lega ai componenti del latte, sia perché rende impossibile la somministrazione a stomaco vuoto (Figura 2). Un rallentato svuotamento gastrico può contribuire, poiché può ritardare l’assorbimento ma anche potenzialmente aumentare la biodisponibilità, a causa del prolungato contatto con la mucosa 1. Un pH gastrico maggiore rispetto all’adulto, situazione comune nei soggetti in lattazione, può diminuire l’assorbimento dei farmaci acidi deboli (ad es. fluorochinoloni); uno studio segnala l’incapacità dell’enrofloxacina orale di indurre livelli farmacologici terapeutici in gattini di 6-8 settimane in lattazione, evidenziando potenziali problemi 2. Quindi, sebbene esistano poche informazioni sui farmaci comunemente usati nel cucciolo e nel gattino, sappiamo che esistono elementi che possono aumentare o diminuire la biodisponibilità orale in questa fascia d’età.

L’età dell’animale può influenzare l’assorbimento di un antibiotico

Figura 1. L’età dell’animale può influenzare l’assorbimento di un antibiotico; sono particolarmente influenzati i farmaci somministrati per via orale.
Crediti: Shutterstock

Analizziamo ora le altre vie di somministrazione. La somministrazione mediante sondino può essere necessaria in cuccioli e gattini che non possono essere trattati efficacemente per os, ma che sono considerati stabili e dotati di una buona motilità gastrointestinale. La somministrazione sottocutanea si traduce probabilmente in livelli farmacologici simili alla somministrazione endovenosa e orale, ma può essere influenzata da stato di idratazione e perfusione inadeguate, più probabile nei neonati in cattivo stato di salute. Anche la somministrazione intraossea è un’opzione per alcuni farmaci.

Dopo l’assorbimento, gli antibiotici si distribuiscono ai tessuti attraverso il siero. I neonati hanno una frazione più ampia di liquido extracellulare, fino a due volte superiore rispetto agli adulti, e quantità inferiori di tessuto adiposo e muscolare, con conseguente maggior distribuzione dei farmaci idrosolubili (ad es. penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi) e minori livelli tissutali. Concentrazioni proteiche sieriche inferiori e affinità di legame proteico minore nei neonati possono aumentare i livelli di farmaco libero (attivo) per i composti con elevata affinità proteica, come la cefovecina, aumentando anche il tasso di eliminazione. La quota di antibiotico libero nella sede colpita è il fattore che influenza l’efficacia antibatterica potenziale; quindi, il Medico Veterinario dev’essere consapevole che può dover aumentare o diminuire il dosaggio a seconda del farmaco e del singolo paziente.

Il metabolismo può anche essere influenzato da livelli ridotti degli enzimi coinvolti nel metabolismo farmacologico epatico, in particolare nelle prime quattro settimane di vita. I reni sono la sede di eliminazione di molti farmaci, e l’escrezione renale è influenzata dalla velocità di filtrazione glomerulare e dai meccanismi di trasporto tubulare renale, i quali cambiano entrambi nel tempo. Ciò è rilevante per lo più nelle fasi di vita molto precoci, poiché la funzione renale ed epatica raggiunge quasi i livelli dell’adulto entro le 4-6 settimane di età. Prima di questa fase, il rischio di tossicità può essere maggiore, in particolare per farmaci come il cloramfenicolo, che hanno margini di sicurezza più stretti e il cui funzionamento si basa sul metabolismo epatico. L’emivita dell’enrofloxacina in cuccioli di 2, 6 e 8 settimane ha mostrato di essere significativamente ridotta rispetto all’adulto, a causa del maggior tasso di eliminazione che riduce le concentrazioni farmacologiche di picco 2.

La lattazione può influenzare l’assorbimento degli antibiotici da parte del neonato

Figura 2. La lattazione può influenzare l’assorbimento degli antibiotici da parte del neonato, poiché alcuni farmaci possono legarsi ai componenti del latte, e anche perché la lattazione impedisce la somministrazione di farmaci a stomaco vuoto. 
Crediti: Shutterstock

Aggiustamenti del dosaggio nel neonato

La mancanza di dati a supporto rende problematica la personalizzazione della terapia nel neonato. Possono infatti esserci fattori tali da richiedere dosi maggiori (es. volume di distribuzione maggiore) oppure, al contrario, dosi minori o intervalli di somministrazione prolungati (es. clearance ritardata). Dato che il metabolismo e l’escrezione possono essere imprevedibili nei soggetti giovani e nel primo mese di vita variano molto in base all’età e tra un soggetto e l’altro, è difficile prevedere la farmacocinetica del singolo paziente: non esistono raccomandazioni generiche basate sull’evidenza per cuccioli e gattini. Per i farmaci fortemente idrosolubili, con ampi margini di sicurezza (es. beta-lattamici), è ragionevole somministrare la dose al limite superiore dell’intervallo di dosaggio pensato per l’adulto, in particolare dalle quattro settimane. Storicamente, venivano consigliate dosi ridotte (a volte in modo notevole), ma queste indicazioni non sono supportate da dati e vanno quindi evitate. La Tabella 1 identifica gli antibiotici più comuni e suggerisce possibili dosaggi per animali giovani. Una volta raggiunte le 6 settimane di età, per la maggior parte degli antibiotici si possono tendenzialmente usare le normali dosi da adulti.

Tabella 1. Possibili approcci al dosaggio per cuccioli e gattini.

Farmaco e dose dell’adulto Considerazioni sul neonato
Amikacina
10-15 (gatto) o 15-30 (cane) mg/kg EV/SC/IM ogni 24 ore
Distribuzione più ampia rispetto all’adulto. Eliminazione renale ridotta. Rischio di ototossicità e nefrotossicità.
In umana le raccomandazioni di dosaggio sono variabili. Valutare la possibilità di estendere l’intervallo di somministrazione per i cuccioli/gattini giovani. È ideale il monitoraggio terapeutico. Da riservare alle infezioni gravi.
Amoxicillina
11-20 mg/kg PO ogni 8-12 ore
Distribuzione più ampia e ampio margine di sicurezza. Ampio intervallo di somministrazione nei neonati umani, quindi 20-50 mg/kg ogni 12 ore, ma considerare la somministrazione ogni 8 ore e dosi inferiori nei soggetti più grandi (>1 mese). 
Amoxicillina + acido clavulanico
13,75-20 mg/kg PO ogni 12 ore
Ci sono poche informazioni sulla farmacocinetica dell’acido clavulanico. 
Uomo: 15 mg/kg PO ogni 12 ore, ma si usano generalmente dosi maggiori di amoxicillina. Dati i potenziali effetti avversi dell’acido clavulanico, sono ragionevoli dosi inferiori rispetto alla sola amoxicillina (ad es. 15-20 mg/kg PO ogni 12 ore)
Ampicillina 
20-40 mg/kg EV ogni 4-8 ore
Distribuzione più ampia e ampio margine di sicurezza.
50 mg/kg EV ogni 4-6 ore. Dosi maggiori possono essere appropriate in alcune situazioni.
Ceftiofur sodico 
2,2 mg/kg EV/SC/IM ogni 12-24 ore
2,5 mg/kg SC ogni 12 ore
Sono disponibili varie preparazioni di ceftiofur. Si consiglia di evitare ceftiofur (come acido libero cristallino) perché la farmacocinetica di questa formulazione a rilascio prolungato è sconosciuta e forse imprevedibile nei cuccioli/gattini giovani. 
Cefalexina
22-30 mg/kg PO ogni 12 ore
Le dosi dell’adulto sono probabilmente appropriate; il limite superiore del range di dosaggio è probabilmente ideale.
Cefotaxima
40-50 mg/kg EV/SC/IM ogni 8 ore
Valida scelta per copertura sistemica ad ampio spettro in pazienti critici. Il limite superiore del range di dosaggio dell’adulto è probabilmente appropriato. Considerare un intervallo di somministrazione prolungato (ogni 12 ore) negli animali < 1 settimana di età
Clindamicina 
10-15 mg/kg PO/EV ogni 12 ore
È probabile che le dosi da adulti siano appropriate, ma negli animali molto giovani (< 1 settimana) va considerato il limite inferiore del range di dosaggio.
Doxiciclina
5-10 mg/kg PO/EV ogni 12-24 ore
Non causa colorazione dei denti. 
È probabile che siano appropriate regolari dosi da adulti.
Fluorochinoloni Enrofloxacina
Cani: 5-20 mg/kg EV/PO ogni 24 ore 
Marbofloxacina
2,75-5,5 mg/kg PO ogni 24 ore 
Orbifloxacina
2,5-7,5 mg/kg PO ogni 24 ore 
Pradofloxacina
Cani: 3-4,5 mg/kg PO ogni 24 ore; gatti: 7,5 mg/kg PO ogni 24 ore
Distribuzione più ampia. Eliminazione renale ridotta.
Da evitare negli animali in accrescimento a meno che non sia essenziale. 
L’uso a breve termine a dosi regolari potrebbe comportare un rischio limitato, permanendo un rischio di artropatia o tendinopatia. 
Evitare l’enrofloxacina nei gattini a causa del rischio di retinopatia.
Il limite inferiore del range alle dosi standard ogni 24 ore può essere la miglior opzione in soggetti molto giovani (<1 settimana)

 

Problemi farmaco-specifici

Aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi hanno un’eccellente attività contro i batteri Gram-negativi (tra cui la maggior parte dei batteri multifarmacoresistenti e Pseudomonas spp.) e una buona attività stafilococcica, con efficacia limitata contro altri Gram-positivi e nessuna attività contro gli anaerobi. Devono essere somministrati per via parenterale e possono causare nefrotossicità e ototossicità; i rischi sono inferiori con l’amikacina rispetto alla gentamicina. I rischi di nefrotossicità sono massimi in caso di disidratazione o scarsa perfusione, ma l’incidenza della tossicità è sconosciuta. Sebbene capiti spesso di vedere affermazioni secondo cui gli aminoglicosidi dovrebbero essere evitati nel neonato, non ci sono dati a supporto di tale raccomandazione, e questa classe farmacologica viene utilizzata, quando necessario, nei neonati di varie altre specie, compreso l’uomo. Di fatto, la gentamicina è segnalata come il secondo farmaco più usato dopo l’ampicillina nelle unità di terapia intensiva neonatale (TIN) umane 1. Sebbene non siano raccomandati per l’uso di routine, possono essere utili per il trattamento di molti batteri multifarmacoresistenti, e come scelta empirica contro i Gram-negativi in pazienti particolarmente ad alto rischio (sepsi), dove il rischio di morte per infezione supera il rischio di tossicità. Garantire una buona perfusione e idratazione riduce i rischi. Un punto importante è che i primi segni di nefrotossicità osservati negli adulti (lo sviluppo di cilindri granulari) non sono un riscontro costante nei neonati, cosa che complica il monitoraggio di tali casi.

Ci sono poche informazioni sul dosaggio di questa classe di farmaci nei cuccioli e nei gattini. Nei neonati la distribuzione del farmaco è più ampia ma l’eliminazione renale ridotta. Nei puledri, si usano dosi maggiori rispetto ai cavalli adulti (ad es. amikacina 20-25 mg/kg ogni 24 ore contro 10-15 mg/kg ogni 24 ore), ma nei neonati umani il dosaggio del farmaco tende a essere simile a quello degli adulti, anche se con un intervallo di somministrazione prolungato; per i bambini di età inferiore a una settimana con peso alla nascita normale, è stata raccomandata una somministrazione ogni 30-36 ore 1, ma è il monitoraggio del farmaco che guida generalmente dose e frequenza. Almeno in teoria, la valutazione del limite inferiore e superiore del range terapeutico può consentire di adattare meglio le dosi nel singolo soggetto, cosa che potrebbe dover richiedere una dose maggiore (a causa della distribuzione più ampia) e un maggior intervallo di dosaggio (a causa dell’eliminazione renale ridotta).

Doxiciclina

La doxiciclina è un antibiotico ad ampio spettro efficace contro una varietà di batteri Gram-positivi e negativi, trasmessi da vettori, e atipici. L’uso della tetraciclina nei soggetti in accrescimento può macchiare i denti 3, mentre questo rischio non è presente con la doxiciclina, poiché non ha la stessa affinità di legame con il calcio della tetraciclina. Non è quindi controindicata nei bambini piccoli*, e non occorre evitarne l’uso in cuccioli e gattini nel timore che influisca sulla colorazione o lo sviluppo dei denti. Le preoccupazioni iniziali sulla colorazione dei denti nei bambini hanno probabilmente contribuito a minimizzare gli studi sull’uso della doxiciclina nei neonati, poiché sono disponibili poche informazioni. Non sono state identificate differenze significative della farmacocinetica nei bambini da 2 a 8 anni d’età rispetto ai bambini di età superiore 4, ma mancano dati per bambini di età inferiore. Dato che il farmaco viene generalmente considerato sicuro (il dosaggio non viene modificato in persone con compromissione renale), il dosaggio per adulti è considerato ragionevole per gattini e cuccioli.

* https://www.cdc.gov/rmsf/doxycycline/index.html

Cefalosporine

Le cefalosporine sono generalmente opzioni sicure ed efficaci in animali giovani. La cefalexina viene usata spesso e fornisce un’eccellente copertura contro i Gram-positivi (ad es. Staphylococcus e Streptococcus spp.) con effetti piuttosto limitati sui Gram-negativi. La possibilità di somministrazione per via orale e l’ampio margine di sicurezza, la rendono una valida opzione quando l’attenzione si concentra sui patogeni Gram-positivi.

Le cefalosporine di terza generazione, come cefotaxima e ceftiofur, sono valide opzioni off-label quando serve una copertura ad ampio spettro. Eccellente attività contro i Gram-negativi, mantengono una buona attività contro i Gram-positivi, ma nulla contro gli enterococchi; inoltre, la maggior parte è inefficace contro Pseudomonas spp. (ad eccezione delle cefalosporine anti-Pseudomonas come la ceftazidima). Questi antibiotici sono valide alternative in caso di sensibilità rilevata dalla coltura e per il trattamento empirico dei pazienti gravemente malati dove è necessaria una copertura ad ampio spettro affidabile. La cefotaxima viene spesso usata anche quando si sospetta un’infezione del sistema nervoso centrale (SNC), data la sua capacità di penetrazione della barriera ematoencefalica e la possibilità di somministrarla in sicurezza a dosi elevate. Inoltre, la cefpodoxima si può usare per via orale.

J. Scott Weese

Le penicilline hanno un ampio margine di sicurezza nei neonati.

J. Scott Weese

Come con altri beta-lattamici, la loro eliminazione renale è ridotta nelle fasi di vita iniziali, anche se l’ampio margine di sicurezza rende poco problematico tale effetto. Tuttavia, i neonati umani ricevono dosi e intervalli di somministrazione maggiori (50 mg/kg ogni 12 ore da 0 a 7 giorni di età e ogni 8 ore da 7 a 28 giorni di età) rispetto alle raccomandazioni per i neonati di età superiore a 28 giorni (37,5 mg/kg ogni 6 ore) 1.

La cefovecina non è raccomandata per l’uso di routine; essendo un farmaco con forte affinità proteica, le sue proprietà farmacocinetiche possono risultare molto alterate nel neonato. È anche una scelta poco efficace per E. coli, a parte nelle infezioni delle basse vie urinarie. È usato inoltre per il trattamento della follicolite superficiale e della cistite batterica in pazienti dove la somministrazione è problematica, quindi l’indicazione di utilizzo in cuccioli e gattini è limitata. 

Clindamicina

La clindamicina è un’altra opzione orale con eccellente attività contro i Gram-positivi e i batteri anaerobi. Nei bambini di età inferiore ai 28 giorni sono raccomandate dosi giornaliere di 15-20 mg/kg, rispetto ai 20-40 mg/kg dei bambini di età superiore (in entrambi i casi, suddivise in 3-4 dosi), sebbene siano stati suggeriti 9 mg/kg ogni 8 ore per tutti i bambini con peso alla nascita normale 5. Non sono disponibili dati in Medicina Veterinaria, e nel cucciolo e nel gattino sono probabilmente ragionevoli dosaggi simili a quelli usati negli adulti. Nei soggetti molto giovani si potrebbe considerare il limite inferiore del range di dosaggio, come precauzione verso una presunta clearance più lenta.

Fluorochinoloni

I fluorochinoloni sono ottimi farmaci per i Gram-negativi, con attività inferiore per i Gram-positivi e nessuna attività (a parte la pradofloxacina) contro gli anaerobi. La maggior preoccupazione è lo sviluppo di difetti cartilaginei se somministrati agli animali in accrescimento. Effetti tossici dell’enrofloxacina sui condrociti canini e sulle cellule tendinee sono stati identificati in vitro 6,7 e il foglietto illustrativo dell’enrofloxacina negli USA indica che nei cuccioli di età maggiore sono apparse alterazioni microscopiche nella cartilagine articolare al dosaggio di 5-25 mg/kg per 30 giorni. Tuttavia, non sono state segnalate anomalie cliniche per un uso di 2 settimane, o in cuccioli di 29-34 settimane che avevano ricevuto 25 mg/kg/die per 30 giorni. Due studi recenti sui puledri non hanno identificato lesioni cartilaginee dopo il trattamento delle cavalle nella fase avanzata della gravidanza 8,9, ma sono state identificate erosioni cartilaginee gravi in 2 puledri su 2 trattati nel periodo post-natale con dosi standard 9. Ciò è coerente con un precedente report (pubblicato solo come abstract), che aveva notato danni della cartilagine articolare in 4/4 puledri neonatali trattati 10. Il numero limitato e le dimensioni degli studi complicano la valutazione della sicurezza, così come la completa assenza di studi di campo che utilizzino dosi clinicamente applicabili su un ampio range di età. Inoltre, ci possono essere rischi di rottura tendinea (in base a uno studio su coltura cellulare canina 7), ma la sua incidenza in adolescenti umani è molto bassa 11 e non si sa nulla dei rischi nel cane e nel gatto.

Anche la retinopatia è un difetto riconosciuto di questa classe farmacologica, segnalata come problematica dose-dipendente in gatti trattati con enrofloxacina 12. Per ridurre il rischio sono state raccomandate dosi inferiori (5 mg/kg ogni 24 ore), ma è possibile che queste non siano adeguate negli animali giovani, con clearance renale potenzialmente ridotta. Dosi più basse sono anche scarsamente efficaci per un farmaco concentrazione-dipendente dove sono importanti plateaux farmacologico e rapporto AUC:CMI* elevati per esercitare l’attività battericida.

* AUC: area sotto la curva; CMI = concentrazione minima inibente

Nel complesso, non sono chiari i rischi dell’uso per breve tempo di dosi clinicamente rilevanti nei cuccioli e nei gattini, sebbene siano probabilmente maggiori nei soggetti molto giovani. Tuttavia, esistono poche indicazioni per l’uso dei fluorochinoloni in cuccioli e gattini, poiché sono disponibili altri farmaci più sicuri con spettro simile (ad es. cefalosporine di 3a generazione). Il loro uso potrebbe idealmente essere considerato, per breve tempo, in situazioni limitate dove altri farmaci di routine non sono indicati a causa di fattori batterici o del paziente, perché i benefici superano i rischi. Dosi minori potrebbero ridurre il rischio, ma potrebbero anche ridurre l’efficacia battericida; quindi, è meglio concentrarsi nel ridurre la durata del trattamento, invece che sulla dose.

Penicilline

Gli antibiotici di questa categoria, incluse le penicilline potenziate, sono ampiamente utilizzati nei neonati, in particolare l’amoxicillina e l’acido clavulanico per via orale, e l’ampicillina per via parenterale. Sono anche ampiamente utilizzati nei neonati di altre specie, e l’ampicillina è il farmaco più spesso utilizzato in TIN 1. Nei neonati ci possono essere una maggior distribuzione e un’eliminazione rallentata, cosa che è stata dimostrata nei cuccioli trattati con ampicillina; da questo deriva il dosaggio di 50 mg/kg EV ogni 4-6 ore per i cuccioli di 6 settimane 13. Potrebbero essere considerate dosi maggiori per cuccioli più giovani. Nell’uomo, si utilizza una dose neonatale fino a 200 mg/kg ogni 6 ore, rispetto ai 20-40 mg/kg ogni 4-6 ore per gli adulti. Quando non è disponibile un accesso venoso, l’ampicillina può essere somministrata a cuccioli e gattini per via intraossea alla stessa dose EV 13,14.

Un approccio simile può essere adottato con l’amoxicillina, un analogo all’ampicillina, ma con una biodisponibilità orale eccellente. Dato il maggior volume di distribuzione e la maggior sicurezza, nei neonati umani sono state raccomandate dosi superiori (50 mg/kg PO ogni 12 ore) 15. L’emivita è breve, quindi in cuccioli e gattini di età maggiore (ad es. >1 mese) si deve considerare una somministrazione più frequente (ogni 8 ore). L’amoxicillina-acido clavulanico è un farmaco molto spesso usato nei neonati e può essere ottenuto in sospensione orale facile da usare. I problemi della farmacocinetica dell’amoxicillina sono gli stessi descritti prima, ma ci sono poche informazioni sull’acido clavulanico, motivo per cui risulta ragionevole l’uso al limite superiore del range di dosaggio.

Antibiotici e microbiota commensale

Il corpo contiene un’ampia popolazione microbica (il microbiota) e il suo corrispettivo genetico (il microbioma). Sebbene siano stati compiuti enormi progressi nella nostra capacità di studiare queste popolazioni microbiche complesse presenti nell’intestino, nelle vie respiratorie, nella cute e in altre sedi, capire come interagiscono con l’ospite, e l’impatto da e verso il microbiota, rimane poco chiaro. Eppure, è innegabile che il microbiota (in particolare la frazione intestinale) abbia interazioni profonde e complesse con l’organismo, sia localmente che sistematicamente. 

Alla nascita, un cucciolo o un gattino viene esposto a una moltitudine microbica, dal momento del parto (se non prima) e per tutta la vita. I neonati sono esposti al microbiota della madre (vagina, cute, latte, vie respiratorie e tratto intestinale), nonché ai batteri provenienti dall’ambiente, dalle persone che li manipolano e da qualsiasi altro contatto (Figura 3). Queste prime esposizioni modellano lo sviluppo del microbiota, e alcune possono avere impatti di lunga durata. Ad esempio, i bambini nati con taglio cesareo sviluppano un microbiota diverso da quelli nati per via vaginale, e questi cambiamenti possono persistere per mesi 16. Tuttavia, l’influenza forse più profonda sul microbiota è l’esposizione ai farmaci antibiotici, poiché il microbiota intestinale può essere significativamente influenzato dalla terapia 17,18,19. Questi impatti possono persistere ben oltre il periodo del trattamento, e quest’ultimo potrebbe sconvolgere l’importante sviluppo del microbiota commensale e influenzare le sue complesse interazioni con l’organismo. 

Il microbiota di un cucciolo o di un gattino è costruito a partire dal parto

Figura 3. Il microbiota di un cucciolo o di un gattino è costruito a partire dal parto (se non prima); inoltre, eventi come ad esempio il cesareo possono avere un impatto a lungo termine sul microbioma di un animale.
Crediti: Shutterstock

Un aspetto chiave dello sviluppo immunologico è la tolleranza: l’organismo impara a regolare la risposta immunitaria e non rispondere (o non reagire in modo eccessivo) all’enorme carico antigenico commensale. L’uso di antibiotici nel neonato è stato associato a un maggior rischio di asma, collegato a variazioni nel microbiota intestinale 20. Altri studi hanno segnalato associazione tra l’uso di antibiotici nei bambini e conseguente rischio di disturbi allergici, tra cui asma, atopia e allergia alimentare 21,22,23. Sebbene questo aspetto non sia stato studiato nel cane e nel gatto, è ragionevole sospettare che le variazioni del microbiota intestinale derivanti dall’uso precoce di antibiotici possano avere un impatto simile sul rischio di malattie mediate dal sistema immunitario, come l’atopia e l’allergia alimentare. L’uso degli antibiotici nella madre durante la gravidanza può anche avere un impatto sul microbiota umano (e presumibilmente di altre specie), e l’esposizione prenatale a questi farmaci è associata a un maggior rischio di allergie nell’uomo 23. Sebbene gli antibiotici siano necessari per il trattamento delle patologie batteriche, queste preoccupazioni evidenziano la necessità di una valida gestione. Le misure per ridurre il rischio di sviluppare tali patologie (ad es. buona gestione, assistenza post-natale adeguata) e un uso di antimicrobici limitato ai casi in cui sia chiaramente indicato, potrebbero avere benefici di lunga durata sulla salute di cuccioli e gattini.

Esempi d’uso degli antibiotici in cuccioli e gattini 

Patologie a carico delle vie respiratorie

Queste patologie sono particolarmente comuni, soprattutto in rifugi con abbondanti movimenti e mescolanze di animali. Diversi sono i patogeni, di cui solo un sottoinsieme è batterico. Anche quando sono coinvolti batteri, il trattamento non è sempre necessario, e la decisione è influenzata dalla gravità e cronicità della malattia, dall’eventuale coinvolgimento delle basse vie respiratorie, e dall’età dell’animale.

La doxiciclina è una valida opzione per le alte vie respiratorie quando sembri esserci una componente batterica, o se si ipotizza una progressione verso polmonite batterica. Questo farmaco è anche indicato se si sospetta il coinvolgimento di Mycoplasma spp., sebbene possa essere complicato isolarlo. Il trattamento con amoxicillina-acido clavulanico può essere considerato per malattia lieve-moderata, ma è subottimale rispetto alla doxiciclina, dato che alcuni importanti patogeni sono resistenti (ad es. Bordetella spp.), manca di attività contro Mycoplasma, l’attività contro i batteri Gram-negativi che producono beta-lattamasi è relativamente scarsa e la penetrazione del muco epiteliale relativamente inadeguata.

Con una malattia più grave o rapidamente progressiva, è indicata una copertura ad ampio spettro. Solitamente è indicato un trattamento parenterale (cefotaxima, ceftiofur, ampicillina + amikacina, clindamicina + amikacina); tuttavia, solo la clindamicina ha una certa attività contro Mycoplasma, anche se marginale. Poiché Mycoplasma svolge, nella migliore delle ipotesi, un ruolo di coinfezione nei pazienti con patologia grave, questi agenti rimangono valide opzioni in soggetti con evidenza di polmonite batterica grave, con o senza sepsi. Il trattamento orale può essere utilizzato nei pazienti con motilità gastrointestinale adeguata; le opzioni includono la cefpodoxima, sebbene vada evitata in pazienti gravi. Quando il coinvolgimento oculare è il problema clinico principale, possono bastare i soli antimicrobici topici. 

Setticemia

La setticemia è una condizione acuta potenzialmente letale che richiede una terapia rapida ed efficace. Sebbene sia ideale procedere con coltura su campioni di sangue o da altre sedi colpite, i risultati non sono normalmente disponibili fino ad alcuni giorni dall’inizio della terapia. È quindi necessario un trattamento ex juvantibus tempestivo ed efficace e, salvo quando il sospetto di una causa specifica sia particolarmente forte (ad es. lo sviluppo di sepsi da un focolaio settico noto da cui sono stati ottenuti i risultati colturali), è necessaria una copertura ad ampio spettro, con particolare efficacia contro enterobatteriacee, stafilococchi e streptococchi spp. La somministrazione parenterale è indicata a causa del possibile assorbimento orale inadeguato, ma è preferibile la via EV. Opzioni per una copertura ad ampio spettro includono una cefalosporina di 3a generazione (ad es. cefotaxima, ceftiofur), o combinazioni di clindamicina e amikacina o ampicillina e amikacina. Cefotaxima o ceftiofur sono opzioni probabilmente più sicure, inizialmente, nei pazienti fortemente compromessi, dato il rischio aumentato di nefrotossicità e ototossicità in pazienti disidratati o scarsamente perfusi, ed è una raccomandazione comune per la sepsi neonatale umana, con o senza ampicillina. La cefovecina non è indicata, data la sua inattività tissutale nei confronti di E. coli, e la farmacocinetica poco chiara nei neonati. Se si sospetta un coinvolgimento enterococcico, quasi sempre nelle infezioni nosocomiali, va aggiunta l’ampicillina (ad es. ampicillina + cefotaxima, ampicillina + amikacina).

Diarrea neonatale

La diarrea neonatale è comune nella maggior parte delle specie, e può avere moltissime cause infettive e non infettive (ad es. alimentari). La diarrea non è un’indicazione di per sé per un trattamento antibiotico; al contrario, potrebbe essere controindicata per l’impatto sul microbiota. Le decisioni sulla terapia antibiotica devono basarsi sullo stato sistemico dell’individuo, e sull’eventualità che il paziente sia settico, o ad alto rischio di diventarlo. Alterazioni del sensorio, anomalie della temperatura corporea e diarrea ematica sollevano generalmente un sospetto di traslocazione batterica e sepsi, e sono tutti indicatori ragionevoli per avviare la terapia antibiotica. Poiché gli antibiotici sono concepiti per trattare o prevenire la sepsi, l’approccio è lo stesso che si adotterebbe nella sepsi (ad es. cefotaxima, ceftiofur). 

Conclusione

Gli antibiotici sono farmaci potenzialmente salvavita, ma non sono scevri da effetti avversi e impatti a lungo termine sullo sviluppo. L’uso corretto ed efficace di tali farmaci nel cucciolo e nel gattino è complicato dalla mancanza di dati, cosa che richiede di formulare ipotesi sul dosaggio adeguato. Nella scelta di farmaci e dosaggi, devono essere considerate le differenze tra animali giovani e adulti, per massimizzare l’efficacia e minimizzare il rischio di effetti avversi. Ma soprattutto, occorre adoperarsi per ottimizzare la salute materna e neonatale, al fine di ridurre la necessità di antibiotici, eliminando alla fonte i problemi relativi al dosaggio incerto e agli effetti a lungo termine.

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J. Scott Weese

J. Scott Weese

J. Scott Weese è attualmente professore presso l'Ontario Veterinary College, ed è un microbiologo specializzato in zoonosi e salute pubblica presso il Centre Scopri di più

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