ภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติในสุนัข

บทนำ

Cภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติหรือ canine hyperadrenocorticism นั้นเป็นภาวะความผิดปกติที่สามารถพบได้บ่อย โดยอาจเกิดจากความผิดปกติในร่างกายของสัตว์ป่วยเอง (spontaneous) หรือเกิดจากกระบวนการรักษาที่มีการใช้ยาในกลุ่ม glucocorticoids (iatrogenic) ก็ได้ โดยสาเหตุจากความผิดปกติในร่างกายของสัตว์ป่วยนั้นรวมไปถึงการหลั่ง glucocorticoids ที่มากกว่าปกติจากเนื้องอกที่ต่อมหมวกไต (functional adrenal tumor) หรือการหลั่ง corticotropin หรือ corticotropin-like substances ที่มากเกินไปจากเนื้องอกที่ต่อมใต้สมองที่เกิดขึ้นโดยไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic functional pituitary tumor) ในขณะที่การได้รับยา glucocorticoids เข้าไปในขณะที่อยู่ระหว่างกระบวนการรักษาก็สามารถก่อให้เกิดภาวะนี้ได้เช่นกัน พบว่าประมาณร้อยละ 85 ของสุนัขที่มีภาวะ hyperadrenocorticism จากความผิดปกติในร่างกายสัตว์เองมักจะพบว่ามีเนื้องอกที่ต่อมใต้สมองหรือเรียกว่า pituitary-dependent hyperadrenocorticism (PDH) ซึ่งเนื้องอกที่ต่อมใต้สมองไม่ว่าจะเป็นเนื้องอกขนาดเล็กหรือใหญ่ (microadenoma or macroadenoma) นั้นจะหลั่ง corticotropin ออกมามากกว่าปกติ 1 โดย ร้อยละ 90 ของเนื้องอกที่ต่อมใต้สมองทั้งหมดจะเป็นเนื้องอกชนิดที่ผลิตฮอร์โมนได้ (functional tumor) และการหลั่ง corticotropin ที่มากไปนั้นยังส่งผลให้ต่อมหมวกไตมีการขยายขนาดผิดปกติทั้ง 2 ข้าง (bilateral adrenal hyperplasia) ได้อีกด้วย

ความสัมพันธ์และการตอบสนองระหว่างกันของไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมองและต่อมหมวกไต (The hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 

ต่อมหมวกไตชั้นนอก (adrenal cortex) ประกอบด้วยโครงสร้างทางกายวิภาคทั้งหมด 3 ชั้น ได้แก่ zona glomerulosa zona fasiculata และ zona reticularis โดยในชั้น zona fasiculata นั้นจะเป็นบริเวณที่มีการผลิตฮอร์โมน glucocorticoids ภายใต้การควบคุมของ hypothalamic-pituitary-adrenal axis ส่วนฮอร์โมน corticotropin หรือฮอร์โมน adrenocorticotropin (ACTH) นั้นจะหลั่งจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า (adenohypophysis of the pituitary gland) ซึ่งฮอร์โมนนี้จะมีหน้าที่หลักในการกระตุ้นการทำงานของต่อมหมวกไตชั้นนอก ลักษณะการหลั่งฮอร์โมนขึ้นลงเป็นช่วงๆ (pulsatile manner) และสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยความเครียด แต่โดยปกติแล้วก็จะถูกควบคุมด้วยการยับยั้งย้อนกลับ (negative feedback) ของระดับฮอร์โมน glucocorticoids ในกระแสเลือดอีกที ในส่วนของฮอร์โมน corticotropin นั้นจะถูกควบคุมด้วย corticotrophin releasing hormone (CRH) ซึ่งหลั่งมาจากไฮโปทาลามัสเป็นช่วงๆ (pulsatile manner) เช่นเดียวกัน 23 การหลั่ง CRH นั้นก็จะถูกยับยั้งด้วย glucocorticoids และถูกกระตุ้นได้ด้วย serotonin และ epinephrine

การวินิจฉัย

เนื่องจากการวินิจฉัยภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกตินั้นมีความซับซ้อนและยังไม่มีวิธีการตรวจคัดกรองใดที่ให้ผลแม่นยำ 100% ดังนั้นการรวบรวมข้อมูลต่างๆเพื่อช่วยในการวินิจฉัยจึงเป็นสิ่งที่จำเป็นอย่างมาก การรวบรวมข้อมูลสัตว์ป่วย ประวัติสัตว์ป่วย อาการแสดงทางคลินิก การตรวจคัดกรองเบื้องต้นและการทดสอบที่มีความจำเพาะต่อ hypophyseal-adrenal axis นั้นควรทำตามลำดับด้วยความระมัดระวังเพื่อหลีกเลี่ยงการวินิจฉัยผิดและเพื่อให้มั่นใจว่าไม่มองข้ามภาวะความผิดปกติอื่นๆที่เกิดขึ้นร่วมกัน (concomitant disorders)

ข้อมูลสัตว์ป่วย ประวัติสัตว์ป่วย และอาการแสดงทางคลินิก

ภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกตินั้นมักพบในสุนัขสายพันธุ์เล็ก อายุกลางถึงแก่ แต่ไม่มีเพศเป็นปัจจัยโน้มนำ ทั้งนี้แม้ว่าสุนัขทุกสายพันธุ์สามารถเกิดภาวะนี้ได้แต่สายพันธุ์ Poodles Dachshunds และ Terriers นั้นจะมีความเสี่ยงในการเกิดสูงกว่าสายพันธุ์อื่นๆ อาการแสดงทางคลินิกจะพัฒนาขึ้นอย่างช้าๆและทวีความรุนแรงมากขึ้น เจ้าของสัตว์ป่วยมักเข้าใจว่าอาการแสดงออกระยะแรกของภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกตินั้นเป็นส่วนหนึ่งของการเปลี่ยนแปลงตามปกติเมื่อสุนัขมีอายุมากขึ้น การเปลี่ยนแปลงทางผิวหนังต่างๆตามที่แสดงในตารางที่ 1 นั้นจะเป็นรอยโรคสำคัญที่พบได้บ่อย

 

 

ในตำราได้อธิบายการแสดงลักษณะขนร่วงบริเวณลำตัวทั้ง 2 ข้างแบบสมมาตร (รูปภาพที่ 1) ว่ามักพบร่วมกับการมีเม็ดสีมากกว่าปกติ (hyperpigmentation) (รูปภาพที่ 2) ทั้งนี้ภาวะผิวหนังบาง (รูปภาพที่ 3) และการสะสมของแคลเซียมใต้ชั้นผิวหนัง (calcinosis cutis) (รูปภาพที่ 4) นั้นก็สามารถพบได้บ่อยเช่นกัน ภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกตินั้นยังกดการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันซึ่งอาจทำให้เกิดลักษณะของผิวหนังอักเสบเรื้อรัง (chronic dermatitis) และตุ่มหนองกระจายตามร่างกาย (furunculosis) ได้ (รูปภาพที่ 5) ส่วนอาการทางระบบอื่นๆนั้นสามารถพบได้ทั่วไปตามที่ได้ระบุไว้ในตารางที่ 2 4 การสอบถามเจ้าของสัตว์ป่วยเกี่ยวกับการได้รับยาในกลุ่ม corticosteroid ไม่ว่าจะเป็นยาทาภายนอก ยาสำหรับรับประทาน หรือรูปแบบยาฉีดนั้นจึงมีความสำคัญอย่างมากในการช่วยตัดความเป็นไปได้ที่จะก่อให้เกิดภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติแบบ iatrogenic แล้วหลังจากนั้นจึงทำการวินิจฉัยสาเหตุจากภายในร่างกายของสัตว์ป่วยต่อไป

 

การตรวจสุขภาพทั่วไปโดยรวม

ในกรณีที่สงสัยว่าสุนัขมีภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติ หลังจากทำการรวบรวมข้อมูลสัตว์ป่วย ประวัติสัตว์ป่วยและทำการตรวจร่างกายเรียบร้อยแล้ว สัตวแพทย์ควรทำการเก็บตัวอย่างเลือดและปัสสาวะเพื่อนำมาใช้วิเคราะห์ทางโลหิตวิทยาและค่าเคมีคลินิก รวมไปถึงวิเคราะห์ปัสสาวะและเพาะเชื้อจากปัสสาวะ โดยผลตรวจทางห้องปฏิบัติการที่พบได้บ่อยในสุนัขที่มีภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกตินั้นแสดงอยู่ในตารางที่ 3 

                                

การทดสอบวินิจฉัย 

การวินิจฉัยขั้นต้นของภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกตินั้นมักจะวินิจฉัยได้จากอาการแสดงทางคลินิก การตรวจร่างกายและผลทดสอบจากห้องปฏิบัติการ แต่ทั้งนี้การวินิจฉัยควรยืนยันด้วยการตรวจเลือดวิเคราะห์ฮอร์โมน (hormonal assay) 567 ซึ่งมีอยู่หลายการทดสอบที่สามารถทำเพื่อประเมิน HPA axis ได้

Low-dose dexamethasone suppression test (LDDST)

สัตวแพทย์หลายท่านได้พิจารณาว่า LDDST เป็นการทดสอบวินิจฉัยภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติในสุนัขที่ดีที่สุด เพราะมีความไวถึงร้อยละ 90-95 สำหรับสุนัขที่เป็น pituitary-dependent hyperadrenocorticism (PDH) 8 แต่อย่างไรก็ตามการทดสอบนี้มีความจำเพาะที่ค่อนข้างต่ำ ดังนั้นในสัตว์ป่วยที่สงสัยว่าเป็นโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกับต่อมหมวกไตร่วมด้วยจึงควรทำการรักษาอาการป่วยอื่นๆให้หายดีก่อนถึงจะทำการทดสอบหาภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติได้ การทดสอบนี้ทำได้โดยการฉีด dexamethasone sodium phosphate ที่ขนาด 0.01 mg/kg เข้าทางหลอดเลือดดำ จากนั้นวัดระดับความเข้มข้นของ cortisol ในเลือดที่ 0 4 และ 8 ชั่วโมงหลังจากฉีด dexamethasone ถ้า dexamethasone ไม่สามารถกดระดับความเข้มข้นของ cortisol ในเลือดให้อยู่ในระดับที่เหมาะสมได้ที่ 4 และ 8 ชั่วโมง (ระดับ cortisol ในเลือด > 1 µg/dl หรือ > 30 nmol/L) ร่วมกับสุนัขยังมีอาการแสดงทางคลินิกอื่นๆก็จะสามารถยืนยันได้ว่าสุนัขมีภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติ ทั้งนี้การทดสอบนี้ยังไม่สามารถบอกถึงสาเหตุที่แท้จริงของการเกิดภาวะนี้ได้ อย่างไรก็ตามในกรณีที่ระดับ cortisol ในเลือดนั้นถูกกดลงในช่วง 4 ชั่วโมงแรกหลังจากฉีด dexamethasone (คือมีระดับ < 1 µg/dl หรือ < 30 nmol/L) แล้วระดับค่อยๆสูงขึ้นภายใน 8 ชั่วโมง อันนี้อาจจะบ่งบอกว่า PDH อาจจะเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติได้ โดยร้อยละ30 ของสุนัขที่เป็น PDH จะมี escape pattern แบบนี้ 5679

Corticotropin (ACTH) stimulation test

วิธีนี้เป็นวิธีแยกแยะสุนัขที่มีภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติว่ามีสาเหตุมาจากการได้รับ glucocorticoids ภายนอก (iatrogenic) หรือจากความผิดปกติภายในร่างกายสุนัขเอง (spontaneous) ได้ดีที่สุด อีกทั้งยังเป็นวิธีทดสอบที่สามารถทำได้ง่าย รวดเร็ว และยังใช้เป็นข้อมูลพื้นฐานในการเฝ้าติดตามการรักษาหลังจากให้ mitotane หรือ trilostane ได้ด้วย 567 การทดสอบนี้สามารถทำได้โดยการวัดระดับ cortisol ในเลือดเป็นค่าพื้นฐานก่อนทำการฉีด cosyntropin (ACTH) ที่ขนาด 5 µg/kg เข้าทางหลอดเลือดดำหรือกล้ามเนื้อ จากนั้นวัดระดับ cortisol ในเลือดเมื่อเวลาผ่านไป 1 ชั่วโมง ถ้าสุนัขมีภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติ สุนัขจะตอบสนองต่อการได้รับ cosyntropin โดยระดับความเข้มข้นของ cortisol ในเลือดจะสูงขึ้นมากกว่า 20 µg/dL (> 600 nmol/L) ในสุนัขที่ก่อนได้รับ cosyntropin มีระดับ cortisol ในเลือดที่ต่ำจนถึงปกติและไม่มีการตอบสนองหลังถูกกระตุ้นด้วย ACTH นั้นจะถูกวินิจฉัยว่าเป็นภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติที่เกิดจากการได้รับ glucocorticoids จากภายนอกหรือ iatrogenic hyperadrenocorticism วิธีทดสอบนี้ยังสามารถวินิจฉัยร้อยละ 85 ของสุนัขที่เป็น PDH ได้ 56781011 แต่ไม่สามารถแยกระหว่าง PDH และ ADH ได้ ดังนั้นการวินิจฉัยเพิ่มเติม เช่น การอัลตราซาวด์ช่องท้อง (abdominal ultrasound) จึงมีความจำเป็น สิ่งที่ต้องพึงระลึกไว้อีกอย่างหนึ่งคือ สุนัขที่มีความเครียดหรือป่วยด้วยโรคอื่นๆที่ไม่เกี่ยวข้องกับต่อมหมวกไตนั้นอาจจะมีระดับ cortisol ที่สูงพอที่จะทำให้ผลทดสอบเป็นผลบวกลวง (false positive) ได้เช่นกัน ดังนั้นสุนัขจึงควรได้รับการรักษาอาการป่วยเหล่านั้นจนหายดีก่อนเข้ารับการทดสอบ

Urine cortisol: creatinine ratio เป็นวิธีทดสอบคัดกรองที่ไม่จำเพาะ โดยมีความไวสูงถึงร้อยละ 85-99 แต่มีความจำเพาะค่อนข้างต่ำ การทดสอบด้วยวิธี urine cortisol: creatinine raio (UCCR) นั้นยังถูกใช้เพื่อหาค่าทำนายการไม่เป็นโรค (negative-predictive value) ซึ่งมีประโยชน์เพียงอย่างเดียวคือการตัดความเป็นไปได้ของการมีภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติ

เมื่อสามารถยืนยันการวินิจฉัยภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติได้แล้วนั้น สิ่งที่สำคัญต่อจากนั้นก็คือการระบุให้ได้ว่าสัตว์ป่วยนั้นมีเนื้องอกชนิดสร้างฮอร์โมนที่ต่อมหมวกไตหรือมีความผิดปกติที่ต่อมใต้สมอง (functional adrenocortical tumor หรือ PDH) ซึ่งการทดสอบทางระบบต่อมไร้ท่อจะช่วยสัตวแพทย์ในการแยกแยะสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะต่อมหมวกไตทำงานมากผิดปกติได้ ได้แก่ high-dose dexamethasone suppression test และ plasma endogenous ACTH concentration รวมไปถึงการถ่ายภาพรังสีช่องท้อง การทำอัลตราซาวด์ช่องท้องหรือการทำ computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) ก็เป็นประโยชน์ในการวินิจฉัยด้วยเช่นกัน (ตารางที่ 4)

 

High-dose dexamethasone suppression test (HDDST)

 

การทดสอบนี้ทำเมื่อสามารถยืนยันภาวะ Cushing’s ได้จากการทำ LDDST เพื่อที่จะหาว่าสาเหตุของโรคมาจากต่อมใต้สมองหรือต่อมหมวกไต การทดสอบด้วยวิธี HDDST สามารถระบุสาเหตุของภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานผิดปกติได้ในสุนัขป่วยร้อยละ 75 ขั้นตอนการทดสอบทำเหมือนกับ LDDST เพียงแต่เพิ่มความเข้มข้นของ dexamethasone เป็น 0.1 mg/kg IV หากระดับ cortisol ในกระแสเลือดมีการลดลงจะแปลว่าสุนัขเป็น PDH

Plasma Endogenous ACTH concentration

ระดับ endogenous ACTH ในร่างกายสุนัขที่อยู่ในระดับปกติจนถึงสูง( > 40 pg/mL หรือ > 8.8 pmol/L) ในกรณีที่เป็น PDH และต่ำ ( < 20 pg/mL หรือ < 4.4 pmol/L) ในกรณีของเนื้องอกที่ต่อมหมวกไต เป็นที่น่าเศร้าว่าสุนัขที่มีภาวะต่อมหมวกไตทำงานมากเกินร้อยละ 20 จะมีค่า endogenous ACTH ที่ไม่สามารถสรุปผลได้หรืออยู่ใน “เขตสีเทา” ทำให้การตรวจด้วยภาพวินิจฉัยหรือการทำ HDDST จำเป็นในการระบุสาเหตุของภาวะต่อมหมวกไตทำงานมากเกิน 4 นอกจากนี้การเก็บตัวอย่างเพื่อหาระดับ endogenous ACTH ทำได้ยากและมีค่าใช้จ่ายสูง ทำให้สัตวแพทย์ไม่นิยมมาใช้เป็นประจำ สัตวแพทย์ควรปรึกษาวิธีการเก็บตัวอย่างและกระบวนการที่จำเป็นกับห้องปฏิบัติการก่อนใช้วิธีนี้ 

การจัดการ

ก่อนที่จะทำการรักษาภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติ ความผิดปกติแทรกซ้อนอื่นๆ เช่น การติดเชื้อที่ทางเดินปัสสาวะและเบาหวานนั้นควรได้รับการวินิจฉัยและรักษาก่อน ถึงแม้ว่าปัญหาเหล่านั้นจะไม่สามารถหายได้ 100% จนกว่าจะสามารถควบคุมภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติได้ก็ตาม เพราะความผิดปกติแทรกซ้อนเหล่านั้นอาจเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิตสัตว์ป่วยได้หากเราปล่อยไว้โดยไม่สนใจ การรักษาไรขี้เรื้อนขุมขน (demodicosis) หรือการติดเชื้อแบคทีเรียทุติยภูมิบริเวณผิวหนัง (secondary bacteria skin infections) หรือการติดเชื้อยีสต์บริเวณผิวหนัง (Malassezia skin infections) นั้นก็มีความสำคัญเช่นเดียวกัน เพราะหากภาวะต่างๆเหล่านี้ดีขึ้นก็จะช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตของสัตว์ป่วยได้

การสะสมแคลเซียมใต้ชั้นผิวหนัง (calcinosis cutis) (รูปภาพที่ 6) มักจะหายหลังจากกำจัดสาเหตุที่แท้จริงได้ แต่การอาบน้ำด้วยแชมพูยาเป็นประจำและการทำธาราบำบัด (hydrotherapy) ก็มีประโยชน์ในการแก้ไขภาวะนี้เช่นเดียวกัน ส่วนการผ่าตัดนำก้อนออกนั้นก็แนะนำให้ทำในกรณีที่สัตวแพทย์คิดว่าสัตว์ป่วยนั้นมีการหายของแผลที่ปกติซึ่งจะแตกต่างกันไปในแต่ละตัว การสะสมแคลเซียมใต้ชั้นผิวหนังอาจจะรักษาด้วยการใช้ dimethyl sulfoxide (DMSO) gel วันละ 1-2 ครั้งจนกว่ารอยโรคจะหายก็ได้ 13 ทั้งนี้สัตวแพทย์จำเป็นที่จะต้องเฝ้าติดตามระดับของแคลเซียมในเลือดร่วมด้วยเนื่องจากจะมีแคลเซียมปล่อยออกมาจากก้อนที่มีขนาดใหญ่ (larger nidus) ซึ่งทำให้ระดับแคลเซียมในเลือดนั้นสูงขึ้น ปัจจุบันยังมีการรายงานการรักษารอยโรคนี้ด้วยการใช้ minocycline 14 แต่ถึงแม้ว่ายาปฏิชีวนะ และ minocycline จะจับกับคลเซียมและยับยั้งเอนไซม์ที่ใช้สลายคอลลาเจน (collagenolytic enzymes) ได้โดยตรง แต่ต้องจำไว้เสมอว่าการรักษาจะไม่เห็นผลทันทีทันใดและหลังจากการรักษาในช่วงแรกรอยโรคมักจะดูแย่ลงก่อนที่จะดูดีขึ้น

 

Trilostane

Trilostane ทำหน้าที่ยับยั้งกระบวนการ cortisol steroidogenesis โดยเป็นตัวแข่งขันยับยั้ง (competitive inhibitor) ของ 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme system ขนาดยาที่ใช้ตอนเริ่มต้นคือ 2-5 mg/kg โดยการรับประทานวันละ 1 ครั้ง (มักจะแบ่งเป็น 2 ครั้ง) และสัตว์สามารถทนต่อขนาดยาได้ค่อนข้างดีแม้ว่าจะมีรายงานผลเสีย (adverse effects) จากการใช้ยา ได้แก่ ซึม (lethargy) ลดความอยากอาหาร (decreased appetite) เบื่ออาหาร (anorexia) และอาเจียน (vomit) การใช้ยาในขนาดที่สูงเกินไปอาจทำให้เกิดภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานน้อยผิดปกติ (hypoadrenocorticism) ได้ แต่ภาวะนี้สามารถหายได้อย่างรวดเร็วเมื่อหยุดใช้ยา ผลข้างเคียงที่รุนแรงและสำคัญที่สุดคือทำให้เกิดการตายของต่อมหมวกไตอย่างฉับพลัน (acute adrenal necrosis) และสัตว์เสียชีวิตแต่ก็พบได้ค่อนข้างน้อย โดยสาเหตุแท้จริงที่ทำให้เกิดการตายของต่อมหมวกไตนั้นยังไม่แน่ชัดและยังไม่สามารถอธิบายว่าเกี่ยวข้องโดยตรงกับกระบวนการ competitive inhibition of steroidogenesis; อาจจะเกิดจากการหลั่ง ACTH ที่มากเกินไปซึ่งทำให้เกิดการขยายขนาดของต่อมหมวกไตทำให้เนื้อเยื่อตาย (necrosis) หรือมีเลือดออก (hemorrhage) ได้

Mitotane (o,p’-DDD)

Mitotane นั้นถูกใช้ในการรักษาเพราะช่วยให้เกิดการตายของต่อมหมวกไตชั้นนอกบริเวณ zona fasciculata และ zona reticularis ในขณะที่ zona glomerulosa ที่ผลิต mineralocorticoids นั้นจะค่อนข้างทนกับยาตัวนี้ 13 ขนาดยาที่ใช้ในช่วงแรก (ให้พร้อมอาหาร) คือ 12.5-25 mg/kg ทุก 12 ชั่วโมง เป็นเวลา 7-10 วัน 15 ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยที่สุดที่คือ อาการของภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานน้อยผิดปกติ (hypoadrenocorticism) เช่น ซึม (lethargy) อาเจียน (vomit) ท้องเสีย (diarrhea) และอ่อนแรง (weakness) 16 หากพบว่าสัตว์ป่วยมีอาการเหล่านี้แนะนำให้หยุดรักษาและให้ glucocorticoids กับสัตว์ป่วยตัวนั้นแทน ส่วนผลข้างเคียงอื่นๆที่พบได้บ้างแต่ไม่บ่อย เช่น มึนงง (disorientation) เดินเซ (ataxia) เอาหัวชนกำแพง (head pressing) หรือมีความผิดปกติที่ตับอย่างฉับพลัน (acute hepatopathy) 17
การดื่มน้ำหรือความอยากอาหารนั้นอาจจะใช้วัดการตอบสนองต่อการรักษาได้ โดยเฉพาะในช่วงหลังมีหลายกรณีที่พบว่าวิธีนี้เป็นวิธีที่ให้ผลแม่นยำที่สุดในการเฝ้าติดตามการรักษาด้วย mitotane โดยจะแนะนำเจ้าของให้ให้อาหารสุนัขเพียงร้อยละ 75-80 จากปริมาณอาหารปกติที่ให้ แล้วสังเกตว่าสุนัขกินอาหารไม่หมดเมื่อไร ส่วนการดื่มน้ำจะให้เจ้าของสังเกตเมื่อสัตว์ป่วยดื่มน้ำน้อยลงจนน้อยกว่า 60 mL/kg/วัน เมื่อพบว่าการดื่มน้ำกับการกินอาหารลดลงแล้วหรือหลังจากรักษาด้วย mitotane เป็นเวลา 7-10 วัน จึงค่อยทำการทำทดสอบ ACTH response test อื่นๆเพื่อดูการกดระดับ cortisol ให้อยู่ในระดับที่เหมาะสม โดยควรวัดระดับ cortisol ว่าอยู่ในระดับปกติทั้งก่อนและหลังจากให้ ACTH จากนั้นให้เปลี่ยนขนาดของ mitotane เป็น 50 mg/kg/สัปดาห์ เพื่อคงการกดการหลั่ง cortisol ไว้ สุนัขที่ได้รับการรักษาด้วย mitotane เป็นเวลานานควรทำการทดสอบ ACTH response test ทุกๆ 3-4 เดือน เพราะอาจจะต้องมีการปรับขนาดยาในการรักษาเพื่อคงผลการรักษาที่เหมาะสมเอาไว้

 

ทางเลือกอื่นๆ

Ketoconazole นั้นก็มีผลยับยั้งย้อนกลับ (reversible inhibitory effect) ต่อกระบวนการสังเคราะห์ glucocorticoid (glucocorticoid synthesis) ในขณะที่มีผลต่อการสร้าง mineralocorticoid ค่อนข้างน้อย มีการใช้ ketoconazole ในการจัดการภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติในสุนัขได้อย่างมีประสิทธิภาพ ถึงแม้ว่าร้อยละ 33-50 ของสุนัขที่ได้รับการรักษาอาจจะตอบสนองต่อยาได้ไม่ดี ขนาดยาที่ใช้ในช่วงแรกแนะนำที่ 10 mg/kg ทุก 12 ชั่วโมง เป็นเวลา 14 วัน โดยในช่วง 7 วันแรกอาจจะเริ่มให้ที่ขนาด 5 mg/kg ทุก 12 ชั่วโมงก่อนเพื่อให้สัตว์ป่วยทนต่อยาแล้วจึงค่อยๆเพิ่มขนาดยาเป็น 10 mg/kg การดูประสิทธิภาพของการรักษาด้วย ketoconazole ใน 14 วันแรกนั้นทำได้โดยการทดสอบ ACTH stimulation test

Selegiline (L-deprenyl) hydrochloride ทำหน้าที่เป็น irreversible monoamine oxidase (type B) inhibitor ที่ช่วยเพิ่มระดับ dopamine ให้สูงขึ้น โดย dopamine จะทำการยับยั้งการหลั่ง ACTH จากต่อมใต้สมอง ในช่วงแรกแนะนำให้ใช้ที่ขนาด 1 mg/kg ทุกวัน แต่อาจจะเพิ่มเป็น 2 mg/kg ถ้าการตอบสนองไม่ดีหลังจากผ่านไป 2 เดือน อย่างไรก็ตาม มีสุนัขเพียงร้อยละ 10-15 เท่านั้นที่อาการดีขึ้นหลังจากรักษาด้วย selegiline 3

การรักษาด้วยการฉายรังสีไปที่ต่อมใต้สมองนั้นมีอัตราการตอบสนองที่สูง ถึงแม้ว่าหลังจากฉายรังสีแล้วสุนัขส่วนใหญ่ยังต้องรักษาด้วย trilostane หรือ mitotane ต่ออีกหลายเดือนเพราะยังมีการหลั่ง ACTH ตกค้างอยู่ (residual ACTH secretion)

การผ่าตัดต่อมใต้สมอง (hypophysectomy) นั้นประสบความสำเร็จในการรักษาสุนัขที่เป็น PDH แต่การผ่าตัดนั้นต้องใช้เทคนิคที่ยากและไม่สามารถทำได้โดยทั่วไป หลังจากการผ่าตัดแล้วยังต้องมีการให้ glucocorticoids และต้องดูแลปัญหาต่อม thyroid ที่ตามมาต่อด้วย อีกทั้งสัตว์จะสูญเสียความสามารถในการหลั่ง vasopressin ซึ่งจะพัฒนาทำให้สัตว์เป็นโรคเบาจืด (diabetes insipidus) 

สรุป

การตระหนักถึงอาการแสดงทางคลินิกของภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติตั้งแต่แรกๆนั้นมีความสำคัญในการทำเกิดการวินิจฉัยและรักษาได้อย่างเหมาะสม สุนัขควรทำการทดสอบซ้ำ 6-8 สัปดาห์หลังจากเริ่มการรักษาเพื่อจะได้ทราบว่าการรักษานั้นให้ผลตอบสนองดีขึ้นอย่างไร ทั้งนี้การตอบสนองที่เห็นได้ชัดและรวดเร็วที่สุดคือการลดการดื่มน้ำ ลดการขับปัสสาวะ และลดความอยากอาหารลง อาการแสดงทางผิวหนังต่างๆจะเห็นการเปลี่ยนแปลงได้ช้า อาจจะใช้เวลาหลายเดือน และมักจะแสดงอาการแย่ลงก่อนที่จะดีขึ้น ทั้งนี้แนะนำให้ทำการตรวจสัตว์ซ้ำทุก 3-6 เดือนตลอดชีวิตเพื่อที่จะติดตามว่ามีการกลับเป็นซ้ำ (relapses and episodes) จากการใช้ยาเกินขนาดหรือไม่ และควรทำการทดสอบ ACTH stimulation test เพื่อประเมินการทำงานของต่อมหมวกไตอย่างสม่ำเสมอ